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經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）是冠心?。–AD）患者的重要治療手段。支架內(nèi)再狹窄（ISR）在PCI術(shù)后晚期并發(fā)癥中尤為突出，ISR患者靶病變血運重建（TLR）量約占每年P(guān)CI術(shù)量的10%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架的引入有效降低了TLR的發(fā)生率，但7%~10%的CAD患者在PCI術(shù)后5年內(nèi)仍需手術(shù)干預(yù)[2]。目前，ISR的預(yù)防和治療仍具有挑戰(zhàn)性。研究表明炎癥活化在ISR進展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，心外膜脂肪組織（EAT）作為一個高度活躍的內(nèi)分泌及旁分泌器官，是動脈粥樣硬化和心血管**重要的危險因素之一[3]。EAT可分泌內(nèi)脂素、瘦素和脂聯(lián)素等多種抗炎因子及促炎因子，當(dāng)EAT過度積累時可通過改變其分泌物參與冠狀動脈代謝和血管功能的調(diào)節(jié)，進而促進PCI術(shù)后ISR的發(fā)生。故本文對EAT與PCI術(shù)后ISR之間的關(guān)系做一綜述，以期為ISR的預(yù)防和治療提供新思路。

1　本文文獻檢索策略

本文采用計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫**知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）和**生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及英文數(shù)據(jù)庫PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)文獻，時間為從建庫至2022-03-31。中文檢索詞包括心外膜脂肪組織、心外膜下脂肪組織、心外膜周組織、冠狀動脈周圍脂肪組織、支架內(nèi)再狹窄、冠狀動脈支架再狹窄、冠狀動脈再狹窄等。英文檢索詞包括epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)或信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文或質(zhì)量差的文獻。

2　EAT概述

EAT是內(nèi)臟脂肪組織的重要標(biāo)志，位于臟層心包與心肌表面之間，包括包繞在冠狀動脈周圍的脂肪（PCAT）。在生理情況下，EAT分泌的血管保護性脂肪因子會促進血管擴張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用，但在病理情況下，則表現(xiàn)出促炎和致動脈粥樣硬化特征[4]。EAT由冠狀動脈分支直接供血，與心肌和冠狀動脈不存在筋膜分離，共享相同的微循環(huán)。這種獨特的解剖關(guān)系使得EAT與心肌和冠狀動脈直接發(fā)生復(fù)雜的相互作用，進而促進CAD的發(fā)生、發(fā)展。

3　EAT促進ISR機制

血管內(nèi)皮功能障礙、新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化是PCI術(shù)后ISR發(fā)生、發(fā)展的3個階段，其中血管平滑肌細胞（V**C）增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是導(dǎo)致ISR的關(guān)鍵步驟。

3.1　EAT驅(qū)動早期血管內(nèi)皮功能障礙

炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是ISR的始動因素，在早期冠狀動脈血管損傷和新內(nèi)膜組織增生及管腔損害過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮功能障礙時會造成內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）合成、釋放及活性受損。NO是一種具有血管擴張和抗動脈粥樣硬化特性的關(guān)鍵內(nèi)皮源性血管活性因子，可通過減少V**C的遷移和增殖而減弱炎性細胞與血管壁的結(jié)合；此外，NO還可通過減少血小板黏附和聚集來抑制血栓形成，并維持血管舒張[6]。因此，NO合成減少可能導(dǎo)致PCI術(shù)后早期發(fā)生ISR。

大量研究證實EAT與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，EAT產(chǎn)生的脂肪因子和炎性細胞因子會誘導(dǎo)單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，促進巨噬細胞活化，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達下調(diào)，并與血管超氧化物歧化酶解偶聯(lián)，繼而使NO生成減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能異常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血癥是血管內(nèi)皮細胞功能障礙的重要觸發(fā)因素，可通過蛋白激酶C-β依賴性等途徑破壞血管系統(tǒng)中內(nèi)皮素-1、超氧化物和NO調(diào)節(jié)冠狀動脈舒縮活動之間的生理平衡[8,9]。此外，動物實驗表明，PCAT一方面減弱冠狀動脈對腺苷的反應(yīng)；另一方面，通過對V**C鈣激活鉀通道（KCa）、電壓依賴性鉀通道（KV7）和ATP敏感鉀通道（KATP）的抑制作用損害血管舒張功能[10]。同時，肥胖誘導(dǎo)的PCAT功能障礙通過激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信號通路而加劇早期血管損傷后外膜重塑、成纖維細胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠狀動脈血管功能障礙和ISR進展的重要調(diào)節(jié)因子。

3.2　EAT促進新生內(nèi)膜增殖

在冠狀動脈血管內(nèi)皮功能受損的基礎(chǔ)上，EAT可通過改變內(nèi)皮細胞、V**C和巨噬細胞的功能直接影響冠狀動脈血管壁的穩(wěn)態(tài)，其中V**C增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是引發(fā)ISR的主要病理生理過程[12]，該過程可能與EAT和血管平滑肌祖細胞來源相同有關(guān)[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促進或抑制V**C增殖和遷移的作用，但EAT累積過多則打破了促炎因子和抗炎因子之間的平衡，促進了ISR的發(fā)生、發(fā)展。EAT能分泌多種影響V**C增殖和遷移的因子，臨床研究最為廣泛的有內(nèi)脂素、瘦素、腫瘤壞**因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）、脂聯(lián)素、Adipolin/CTRP12和內(nèi)臟脂肪組織來源特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等。

3.2.1　EAT分泌促進冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

內(nèi)脂素是內(nèi)臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，一方面，其能增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子2 （FGF-2）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2 （MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，降低基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的水平，在早期參與血管內(nèi)皮功能障礙過程；另一方面，其能通過**冠狀動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等分子信號通路而誘導(dǎo)冠狀動脈V**C增殖和遷移[14,15]。同時，EAT分泌的內(nèi)脂素的促增殖作用不僅限于血管壁，還會促進心臟成纖維細胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白釋放，是心肌纖維化的重要影響因素。

血管內(nèi)皮功能障礙時，EAT分泌的瘦素增多，并主要通過增加細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細胞-細胞黏附調(diào)節(jié)劑β連環(huán)蛋白（β-catenin）和MMP-9的表達而降低促進細胞周期停滯的細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表達，最終促進V**C周期進展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、**V**C增殖[9]。

此外，TWEAK是一種新型促炎因子，主要由炎癥組織中浸潤細胞如巨噬細胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活NF-κB，參與V**C鈣化和**增殖[16]。

3.2.2　EAT分泌抑制冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

研究表明PCAT是導(dǎo)致CAD進展的炎性遞質(zhì)來源之一，其衍生的脂聯(lián)素可通過內(nèi)皮細胞和V**C作用于血管壁[17]。脂聯(lián)素有預(yù)防巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化、阻礙V**C增殖和遷移的作用，并以NF-κB依賴性方式抑制內(nèi)皮細胞活化[18]。最近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子Adipolin/CTRP12與脂聯(lián)素同源，具有抑制脂肪組織炎性細胞浸潤及炎性因子表達的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通過轉(zhuǎn)化生長因子β受體（TGF-βR）Ⅱ/**ad2依賴性途徑減少血小板衍生生長因子**的V**C增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下調(diào)NF-κB、降低人類巨噬細胞的炎癥表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后誘導(dǎo)的泡沫細胞形成；另一方面，Vaspin通過PI3K/Akt途徑降低Akt磷酸化，并在體外抑制人冠狀動脈V**C的遷移，而不抑制支架段的再內(nèi)皮化，從而減輕ISR[12]。

3.3　EAT促進晚期新生動脈粥樣硬化

EAT能促進V**C增殖和遷移，加速晚期支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的生長，導(dǎo)致ISR甚至慢性完全閉塞。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后新生動脈粥樣硬化（NA）是臨床驅(qū)動的TLR的**預(yù)測因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，發(fā)生率約為50%[21]。NA多發(fā)生在支架植入1年后[22]，是支架內(nèi)血栓和再狹窄的基礎(chǔ)。NA雖然與傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的病理性質(zhì)相符，但后者是一種慢性炎癥，而支架中的NA是一種以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為特征的急性和進行性炎癥。第一，NA最常見和最早的病變是富含脂質(zhì)的泡沫狀巨噬細胞數(shù)量增多，通常位于管腔表面或支架段新生內(nèi)膜下，凋亡后可誘導(dǎo)纖維粥樣斑塊形成；隨后，遷移到新生內(nèi)膜層的泡沫狀巨噬細胞促進斑塊上方薄層纖維帽形成，易發(fā)生支架內(nèi)斑塊破裂和血栓形成等并發(fā)癥[22]。NA的主要發(fā)生機制包括炎癥、血管內(nèi)皮功能不全、支架置入引起的血流動力學(xué)改變以及高密度脂蛋白膽固醇的攝取能力受損等。在PCI術(shù)中，球囊擴張和支架置入均會對血管內(nèi)膜造成機械性損傷，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)和大量組織因子釋放，而EAT是這些因子的重要來源之一。EAT釋放的炎性因子黏附于中性粒細胞，與內(nèi)膜上運動的白細胞相結(jié)合，導(dǎo)致局部"細胞因子風(fēng)暴"；同時，在趨化因子的作用下，大量單核細胞遷移到內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，啟動了NA的第一步[23]。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠狀動脈支架置入術(shù)后的重要并發(fā)癥，EAT在其中發(fā)揮重要作用。

4　EAT預(yù)測ISR的臨床研究

近年來多項臨床研究表明EAT與ISR關(guān)系密切（表1）。一項納入209例阻塞性CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積>130 ml是PCI術(shù)后相關(guān)短期并發(fā)癥的**危險因素[24]。同時，多項研究指出EAT厚度和體積對CAD患者PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生有一定預(yù)測作用，并且將患者的影像學(xué)特征與EAT釋放的炎性因子結(jié)合起來預(yù)測ISR的靈敏度和特異度均增高[25,26,27,28,29]。王雅等[30]進一步研究了EAT厚度對急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術(shù)后ISR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)CAD患者合并糖尿病時，EAT預(yù)測PCI術(shù)后ISR的效能增加。一項針對首次行PCI術(shù)的老年CAD患者（510例，>60歲）的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)性較其余EAT厚度的相關(guān)性更顯著[31]。另外，國外研究表明，采用裸金屬支架行首次PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗**患者發(fā)生ISR時EAT明顯增厚（P=0.006）；同時，隨著冠狀動脈疾病嚴重程度及病變血管數(shù)量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，對EAT的干預(yù)或可成為ISR的治療靶點。然而，目前相關(guān)試驗樣本量均較小，隨訪時間也存在差異，未來仍需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量研究深入探討相關(guān)作用機制。

5　ISR的治療

ISR的發(fā)生涉及多種病理生理過程，因此其治療策略具有選擇性。當(dāng)前，ISR的治療包括支架再置入、藥物涂層球囊血管成形術(shù)、普通球囊血管成形術(shù)、棘突球囊與切割球囊血管成形術(shù)、準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈內(nèi)近距離放射治療及藥物治療等[33]，其中藥物涂層球囊血管成形術(shù)和藥物洗脫支架重復(fù)支架置入術(shù)是目前最有效的兩種治療方法[2]。一項納入10項隨機對照試驗的Meta分析表明，在中位隨訪1 015 d后，藥物洗脫支架重復(fù)置入較使用紫杉醇涂層球囊血管成形術(shù)更有效地減少了TLR率，但全因**亡、心源性**亡和非心源性**亡沒有明顯差異[34]。因此，臨床實踐中應(yīng)綜合患者的基本情況，權(quán)衡潛在的風(fēng)險和收益，個體化選擇合適的治療方案，以達到患者利益的最大化。

6　小結(jié)與展望

EAT因其獨特的解剖結(jié)構(gòu)，通過其釋放的炎性遞質(zhì)影響血管內(nèi)皮功能、促進新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化斑塊形成，介導(dǎo)ISR的病理進展。ISR的高發(fā)生率極大加重了醫(yī)療衛(wèi)生負擔(dān)，而對EAT的干預(yù)或可成為未來治療ISR的新靶點，并有望進一步改善患者生活質(zhì)量和提高遠期生存率。

本文來源：安景景，王小娟，鄧愛云.心外膜脂肪組織對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響[J].**全科醫(yī)學(xué)，2023，26（9）：1146-1150. （點擊文題查看原文）

AN J J, WANG X J, DENG A Y. Effect of epicardial adipose tissue on in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention: a review[J]. Chinese General Practice, 2023, 26 (9) : 1146-1150.

本文無利益沖突。

參考文獻略

拓展知識：

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http://hi.baidu.com/you311you/blog/item/334f78d9ad92233933fa1c9b.html
可以到上面那個地址看一哈，我有介紹怎么做。并且成功了。

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這玩意兒占內(nèi)存太大，垃圾電腦別用，一般光用個360就可以了，360大**查不到，小**還可以。反正現(xiàn)在的殺軟都很垃圾，大**基本上防不住！

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前沿拓展：

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經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）是冠心?。–AD）患者的重要治療手段。支架內(nèi)再狹窄（ISR）在PCI術(shù)后晚期并發(fā)癥中尤為突出，ISR患者靶病變血運重建（TLR）量約占每年P(guān)CI術(shù)量的10%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架的引入有效降低了TLR的發(fā)生率，但7%~10%的CAD患者在PCI術(shù)后5年內(nèi)仍需手術(shù)干預(yù)[2]。目前，ISR的預(yù)防和治療仍具有挑戰(zhàn)性。研究表明炎癥活化在ISR進展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，心外膜脂肪組織（EAT）作為一個高度活躍的內(nèi)分泌及旁分泌器官，是動脈粥樣硬化和心血管**重要的危險因素之一[3]。EAT可分泌內(nèi)脂素、瘦素和脂聯(lián)素等多種抗炎因子及促炎因子，當(dāng)EAT過度積累時可通過改變其分泌物參與冠狀動脈代謝和血管功能的調(diào)節(jié)，進而促進PCI術(shù)后ISR的發(fā)生。故本文對EAT與PCI術(shù)后ISR之間的關(guān)系做一綜述，以期為ISR的預(yù)防和治療提供新思路。

1　本文文獻檢索策略

本文采用計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫**知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）和**生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及英文數(shù)據(jù)庫PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)文獻，時間為從建庫至2022-03-31。中文檢索詞包括心外膜脂肪組織、心外膜下脂肪組織、心外膜周組織、冠狀動脈周圍脂肪組織、支架內(nèi)再狹窄、冠狀動脈支架再狹窄、冠狀動脈再狹窄等。英文檢索詞包括epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)或信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文或質(zhì)量差的文獻。

2　EAT概述

EAT是內(nèi)臟脂肪組織的重要標(biāo)志，位于臟層心包與心肌表面之間，包括包繞在冠狀動脈周圍的脂肪（PCAT）。在生理情況下，EAT分泌的血管保護性脂肪因子會促進血管擴張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用，但在病理情況下，則表現(xiàn)出促炎和致動脈粥樣硬化特征[4]。EAT由冠狀動脈分支直接供血，與心肌和冠狀動脈不存在筋膜分離，共享相同的微循環(huán)。這種獨特的解剖關(guān)系使得EAT與心肌和冠狀動脈直接發(fā)生復(fù)雜的相互作用，進而促進CAD的發(fā)生、發(fā)展。

3　EAT促進ISR機制

血管內(nèi)皮功能障礙、新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化是PCI術(shù)后ISR發(fā)生、發(fā)展的3個階段，其中血管平滑肌細胞（V**C）增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是導(dǎo)致ISR的關(guān)鍵步驟。

3.1　EAT驅(qū)動早期血管內(nèi)皮功能障礙

炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是ISR的始動因素，在早期冠狀動脈血管損傷和新內(nèi)膜組織增生及管腔損害過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮功能障礙時會造成內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）合成、釋放及活性受損。NO是一種具有血管擴張和抗動脈粥樣硬化特性的關(guān)鍵內(nèi)皮源性血管活性因子，可通過減少V**C的遷移和增殖而減弱炎性細胞與血管壁的結(jié)合；此外，NO還可通過減少血小板黏附和聚集來抑制血栓形成，并維持血管舒張[6]。因此，NO合成減少可能導(dǎo)致PCI術(shù)后早期發(fā)生ISR。

大量研究證實EAT與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，EAT產(chǎn)生的脂肪因子和炎性細胞因子會誘導(dǎo)單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，促進巨噬細胞活化，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達下調(diào)，并與血管超氧化物歧化酶解偶聯(lián)，繼而使NO生成減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能異常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血癥是血管內(nèi)皮細胞功能障礙的重要觸發(fā)因素，可通過蛋白激酶C-β依賴性等途徑破壞血管系統(tǒng)中內(nèi)皮素-1、超氧化物和NO調(diào)節(jié)冠狀動脈舒縮活動之間的生理平衡[8,9]。此外，動物實驗表明，PCAT一方面減弱冠狀動脈對腺苷的反應(yīng)；另一方面，通過對V**C鈣激活鉀通道（KCa）、電壓依賴性鉀通道（KV7）和ATP敏感鉀通道（KATP）的抑制作用損害血管舒張功能[10]。同時，肥胖誘導(dǎo)的PCAT功能障礙通過激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信號通路而加劇早期血管損傷后外膜重塑、成纖維細胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠狀動脈血管功能障礙和ISR進展的重要調(diào)節(jié)因子。

3.2　EAT促進新生內(nèi)膜增殖

在冠狀動脈血管內(nèi)皮功能受損的基礎(chǔ)上，EAT可通過改變內(nèi)皮細胞、V**C和巨噬細胞的功能直接影響冠狀動脈血管壁的穩(wěn)態(tài)，其中V**C增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是引發(fā)ISR的主要病理生理過程[12]，該過程可能與EAT和血管平滑肌祖細胞來源相同有關(guān)[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促進或抑制V**C增殖和遷移的作用，但EAT累積過多則打破了促炎因子和抗炎因子之間的平衡，促進了ISR的發(fā)生、發(fā)展。EAT能分泌多種影響V**C增殖和遷移的因子，臨床研究最為廣泛的有內(nèi)脂素、瘦素、腫瘤壞**因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）、脂聯(lián)素、Adipolin/CTRP12和內(nèi)臟脂肪組織來源特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等。

3.2.1　EAT分泌促進冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

內(nèi)脂素是內(nèi)臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，一方面，其能增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子2 （FGF-2）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2 （MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，降低基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的水平，在早期參與血管內(nèi)皮功能障礙過程；另一方面，其能通過**冠狀動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等分子信號通路而誘導(dǎo)冠狀動脈V**C增殖和遷移[14,15]。同時，EAT分泌的內(nèi)脂素的促增殖作用不僅限于血管壁，還會促進心臟成纖維細胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白釋放，是心肌纖維化的重要影響因素。

血管內(nèi)皮功能障礙時，EAT分泌的瘦素增多，并主要通過增加細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細胞-細胞黏附調(diào)節(jié)劑β連環(huán)蛋白（β-catenin）和MMP-9的表達而降低促進細胞周期停滯的細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表達，最終促進V**C周期進展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、**V**C增殖[9]。

此外，TWEAK是一種新型促炎因子，主要由炎癥組織中浸潤細胞如巨噬細胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活NF-κB，參與V**C鈣化和**增殖[16]。

3.2.2　EAT分泌抑制冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

研究表明PCAT是導(dǎo)致CAD進展的炎性遞質(zhì)來源之一，其衍生的脂聯(lián)素可通過內(nèi)皮細胞和V**C作用于血管壁[17]。脂聯(lián)素有預(yù)防巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化、阻礙V**C增殖和遷移的作用，并以NF-κB依賴性方式抑制內(nèi)皮細胞活化[18]。最近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子Adipolin/CTRP12與脂聯(lián)素同源，具有抑制脂肪組織炎性細胞浸潤及炎性因子表達的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通過轉(zhuǎn)化生長因子β受體（TGF-βR）Ⅱ/**ad2依賴性途徑減少血小板衍生生長因子**的V**C增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下調(diào)NF-κB、降低人類巨噬細胞的炎癥表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后誘導(dǎo)的泡沫細胞形成；另一方面，Vaspin通過PI3K/Akt途徑降低Akt磷酸化，并在體外抑制人冠狀動脈V**C的遷移，而不抑制支架段的再內(nèi)皮化，從而減輕ISR[12]。

3.3　EAT促進晚期新生動脈粥樣硬化

EAT能促進V**C增殖和遷移，加速晚期支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的生長，導(dǎo)致ISR甚至慢性完全閉塞。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后新生動脈粥樣硬化（NA）是臨床驅(qū)動的TLR的**預(yù)測因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，發(fā)生率約為50%[21]。NA多發(fā)生在支架植入1年后[22]，是支架內(nèi)血栓和再狹窄的基礎(chǔ)。NA雖然與傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的病理性質(zhì)相符，但后者是一種慢性炎癥，而支架中的NA是一種以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為特征的急性和進行性炎癥。第一，NA最常見和最早的病變是富含脂質(zhì)的泡沫狀巨噬細胞數(shù)量增多，通常位于管腔表面或支架段新生內(nèi)膜下，凋亡后可誘導(dǎo)纖維粥樣斑塊形成；隨后，遷移到新生內(nèi)膜層的泡沫狀巨噬細胞促進斑塊上方薄層纖維帽形成，易發(fā)生支架內(nèi)斑塊破裂和血栓形成等并發(fā)癥[22]。NA的主要發(fā)生機制包括炎癥、血管內(nèi)皮功能不全、支架置入引起的血流動力學(xué)改變以及高密度脂蛋白膽固醇的攝取能力受損等。在PCI術(shù)中，球囊擴張和支架置入均會對血管內(nèi)膜造成機械性損傷，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)和大量組織因子釋放，而EAT是這些因子的重要來源之一。EAT釋放的炎性因子黏附于中性粒細胞，與內(nèi)膜上運動的白細胞相結(jié)合，導(dǎo)致局部"細胞因子風(fēng)暴"；同時，在趨化因子的作用下，大量單核細胞遷移到內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，啟動了NA的第一步[23]。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠狀動脈支架置入術(shù)后的重要并發(fā)癥，EAT在其中發(fā)揮重要作用。

4　EAT預(yù)測ISR的臨床研究

近年來多項臨床研究表明EAT與ISR關(guān)系密切（表1）。一項納入209例阻塞性CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積>130 ml是PCI術(shù)后相關(guān)短期并發(fā)癥的**危險因素[24]。同時，多項研究指出EAT厚度和體積對CAD患者PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生有一定預(yù)測作用，并且將患者的影像學(xué)特征與EAT釋放的炎性因子結(jié)合起來預(yù)測ISR的靈敏度和特異度均增高[25,26,27,28,29]。王雅等[30]進一步研究了EAT厚度對急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術(shù)后ISR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)CAD患者合并糖尿病時，EAT預(yù)測PCI術(shù)后ISR的效能增加。一項針對首次行PCI術(shù)的老年CAD患者（510例，>60歲）的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)性較其余EAT厚度的相關(guān)性更顯著[31]。另外，國外研究表明，采用裸金屬支架行首次PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗**患者發(fā)生ISR時EAT明顯增厚（P=0.006）；同時，隨著冠狀動脈疾病嚴重程度及病變血管數(shù)量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，對EAT的干預(yù)或可成為ISR的治療靶點。然而，目前相關(guān)試驗樣本量均較小，隨訪時間也存在差異，未來仍需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量研究深入探討相關(guān)作用機制。

5　ISR的治療

ISR的發(fā)生涉及多種病理生理過程，因此其治療策略具有選擇性。當(dāng)前，ISR的治療包括支架再置入、藥物涂層球囊血管成形術(shù)、普通球囊血管成形術(shù)、棘突球囊與切割球囊血管成形術(shù)、準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈內(nèi)近距離放射治療及藥物治療等[33]，其中藥物涂層球囊血管成形術(shù)和藥物洗脫支架重復(fù)支架置入術(shù)是目前最有效的兩種治療方法[2]。一項納入10項隨機對照試驗的Meta分析表明，在中位隨訪1 015 d后，藥物洗脫支架重復(fù)置入較使用紫杉醇涂層球囊血管成形術(shù)更有效地減少了TLR率，但全因**亡、心源性**亡和非心源性**亡沒有明顯差異[34]。因此，臨床實踐中應(yīng)綜合患者的基本情況，權(quán)衡潛在的風(fēng)險和收益，個體化選擇合適的治療方案，以達到患者利益的最大化。

6　小結(jié)與展望

EAT因其獨特的解剖結(jié)構(gòu)，通過其釋放的炎性遞質(zhì)影響血管內(nèi)皮功能、促進新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化斑塊形成，介導(dǎo)ISR的病理進展。ISR的高發(fā)生率極大加重了醫(yī)療衛(wèi)生負擔(dān)，而對EAT的干預(yù)或可成為未來治療ISR的新靶點，并有望進一步改善患者生活質(zhì)量和提高遠期生存率。

本文來源：安景景，王小娟，鄧愛云.心外膜脂肪組織對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響[J].**全科醫(yī)學(xué)，2023，26（9）：1146-1150. （點擊文題查看原文）

AN J J, WANG X J, DENG A Y. Effect of epicardial adipose tissue on in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention: a review[J]. Chinese General Practice, 2023, 26 (9) : 1146-1150.

本文無利益沖突。

參考文獻略

拓展知識：

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http://hi.baidu.com/you311you/blog/item/334f78d9ad92233933fa1c9b.html
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經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）是冠心病（CAD）患者的重要治療手段。支架內(nèi)再狹窄（ISR）在PCI術(shù)后晚期并發(fā)癥中尤為突出，ISR患者靶病變血運重建（TLR）量約占每年P(guān)CI術(shù)量的10%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架的引入有效降低了TLR的發(fā)生率，但7%~10%的CAD患者在PCI術(shù)后5年內(nèi)仍需手術(shù)干預(yù)[2]。目前，ISR的預(yù)防和治療仍具有挑戰(zhàn)性。研究表明炎癥活化在ISR進展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，心外膜脂肪組織（EAT）作為一個高度活躍的內(nèi)分泌及旁分泌器官，是動脈粥樣硬化和心血管**重要的危險因素之一[3]。EAT可分泌內(nèi)脂素、瘦素和脂聯(lián)素等多種抗炎因子及促炎因子，當(dāng)EAT過度積累時可通過改變其分泌物參與冠狀動脈代謝和血管功能的調(diào)節(jié)，進而促進PCI術(shù)后ISR的發(fā)生。故本文對EAT與PCI術(shù)后ISR之間的關(guān)系做一綜述，以期為ISR的預(yù)防和治療提供新思路。

1　本文文獻檢索策略

本文采用計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫**知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）和**生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及英文數(shù)據(jù)庫PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)文獻，時間為從建庫至2022-03-31。中文檢索詞包括心外膜脂肪組織、心外膜下脂肪組織、心外膜周組織、冠狀動脈周圍脂肪組織、支架內(nèi)再狹窄、冠狀動脈支架再狹窄、冠狀動脈再狹窄等。英文檢索詞包括epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)或信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文或質(zhì)量差的文獻。

2　EAT概述

EAT是內(nèi)臟脂肪組織的重要標(biāo)志，位于臟層心包與心肌表面之間，包括包繞在冠狀動脈周圍的脂肪（PCAT）。在生理情況下，EAT分泌的血管保護性脂肪因子會促進血管擴張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用，但在病理情況下，則表現(xiàn)出促炎和致動脈粥樣硬化特征[4]。EAT由冠狀動脈分支直接供血，與心肌和冠狀動脈不存在筋膜分離，共享相同的微循環(huán)。這種獨特的解剖關(guān)系使得EAT與心肌和冠狀動脈直接發(fā)生復(fù)雜的相互作用，進而促進CAD的發(fā)生、發(fā)展。

3　EAT促進ISR機制

血管內(nèi)皮功能障礙、新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化是PCI術(shù)后ISR發(fā)生、發(fā)展的3個階段，其中血管平滑肌細胞（V**C）增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是導(dǎo)致ISR的關(guān)鍵步驟。

3.1　EAT驅(qū)動早期血管內(nèi)皮功能障礙

炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是ISR的始動因素，在早期冠狀動脈血管損傷和新內(nèi)膜組織增生及管腔損害過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮功能障礙時會造成內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）合成、釋放及活性受損。NO是一種具有血管擴張和抗動脈粥樣硬化特性的關(guān)鍵內(nèi)皮源性血管活性因子，可通過減少V**C的遷移和增殖而減弱炎性細胞與血管壁的結(jié)合；此外，NO還可通過減少血小板黏附和聚集來抑制血栓形成，并維持血管舒張[6]。因此，NO合成減少可能導(dǎo)致PCI術(shù)后早期發(fā)生ISR。

大量研究證實EAT與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，EAT產(chǎn)生的脂肪因子和炎性細胞因子會誘導(dǎo)單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，促進巨噬細胞活化，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達下調(diào)，并與血管超氧化物歧化酶解偶聯(lián)，繼而使NO生成減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能異常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血癥是血管內(nèi)皮細胞功能障礙的重要觸發(fā)因素，可通過蛋白激酶C-β依賴性等途徑破壞血管系統(tǒng)中內(nèi)皮素-1、超氧化物和NO調(diào)節(jié)冠狀動脈舒縮活動之間的生理平衡[8,9]。此外，動物實驗表明，PCAT一方面減弱冠狀動脈對腺苷的反應(yīng)；另一方面，通過對V**C鈣激活鉀通道（KCa）、電壓依賴性鉀通道（KV7）和ATP敏感鉀通道（KATP）的抑制作用損害血管舒張功能[10]。同時，肥胖誘導(dǎo)的PCAT功能障礙通過激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信號通路而加劇早期血管損傷后外膜重塑、成纖維細胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠狀動脈血管功能障礙和ISR進展的重要調(diào)節(jié)因子。

3.2　EAT促進新生內(nèi)膜增殖

在冠狀動脈血管內(nèi)皮功能受損的基礎(chǔ)上，EAT可通過改變內(nèi)皮細胞、V**C和巨噬細胞的功能直接影響冠狀動脈血管壁的穩(wěn)態(tài)，其中V**C增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是引發(fā)ISR的主要病理生理過程[12]，該過程可能與EAT和血管平滑肌祖細胞來源相同有關(guān)[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促進或抑制V**C增殖和遷移的作用，但EAT累積過多則打破了促炎因子和抗炎因子之間的平衡，促進了ISR的發(fā)生、發(fā)展。EAT能分泌多種影響V**C增殖和遷移的因子，臨床研究最為廣泛的有內(nèi)脂素、瘦素、腫瘤壞**因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）、脂聯(lián)素、Adipolin/CTRP12和內(nèi)臟脂肪組織來源特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等。

3.2.1　EAT分泌促進冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

內(nèi)脂素是內(nèi)臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，一方面，其能增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子2 （FGF-2）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2 （MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，降低基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的水平，在早期參與血管內(nèi)皮功能障礙過程；另一方面，其能通過**冠狀動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等分子信號通路而誘導(dǎo)冠狀動脈V**C增殖和遷移[14,15]。同時，EAT分泌的內(nèi)脂素的促增殖作用不僅限于血管壁，還會促進心臟成纖維細胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白釋放，是心肌纖維化的重要影響因素。

血管內(nèi)皮功能障礙時，EAT分泌的瘦素增多，并主要通過增加細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細胞-細胞黏附調(diào)節(jié)劑β連環(huán)蛋白（β-catenin）和MMP-9的表達而降低促進細胞周期停滯的細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表達，最終促進V**C周期進展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、**V**C增殖[9]。

此外，TWEAK是一種新型促炎因子，主要由炎癥組織中浸潤細胞如巨噬細胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活NF-κB，參與V**C鈣化和**增殖[16]。

3.2.2　EAT分泌抑制冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

研究表明PCAT是導(dǎo)致CAD進展的炎性遞質(zhì)來源之一，其衍生的脂聯(lián)素可通過內(nèi)皮細胞和V**C作用于血管壁[17]。脂聯(lián)素有預(yù)防巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化、阻礙V**C增殖和遷移的作用，并以NF-κB依賴性方式抑制內(nèi)皮細胞活化[18]。最近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子Adipolin/CTRP12與脂聯(lián)素同源，具有抑制脂肪組織炎性細胞浸潤及炎性因子表達的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通過轉(zhuǎn)化生長因子β受體（TGF-βR）Ⅱ/**ad2依賴性途徑減少血小板衍生生長因子**的V**C增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下調(diào)NF-κB、降低人類巨噬細胞的炎癥表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后誘導(dǎo)的泡沫細胞形成；另一方面，Vaspin通過PI3K/Akt途徑降低Akt磷酸化，并在體外抑制人冠狀動脈V**C的遷移，而不抑制支架段的再內(nèi)皮化，從而減輕ISR[12]。

3.3　EAT促進晚期新生動脈粥樣硬化

EAT能促進V**C增殖和遷移，加速晚期支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的生長，導(dǎo)致ISR甚至慢性完全閉塞。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后新生動脈粥樣硬化（NA）是臨床驅(qū)動的TLR的**預(yù)測因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，發(fā)生率約為50%[21]。NA多發(fā)生在支架植入1年后[22]，是支架內(nèi)血栓和再狹窄的基礎(chǔ)。NA雖然與傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的病理性質(zhì)相符，但后者是一種慢性炎癥，而支架中的NA是一種以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為特征的急性和進行性炎癥。第一，NA最常見和最早的病變是富含脂質(zhì)的泡沫狀巨噬細胞數(shù)量增多，通常位于管腔表面或支架段新生內(nèi)膜下，凋亡后可誘導(dǎo)纖維粥樣斑塊形成；隨后，遷移到新生內(nèi)膜層的泡沫狀巨噬細胞促進斑塊上方薄層纖維帽形成，易發(fā)生支架內(nèi)斑塊破裂和血栓形成等并發(fā)癥[22]。NA的主要發(fā)生機制包括炎癥、血管內(nèi)皮功能不全、支架置入引起的血流動力學(xué)改變以及高密度脂蛋白膽固醇的攝取能力受損等。在PCI術(shù)中，球囊擴張和支架置入均會對血管內(nèi)膜造成機械性損傷，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)和大量組織因子釋放，而EAT是這些因子的重要來源之一。EAT釋放的炎性因子黏附于中性粒細胞，與內(nèi)膜上運動的白細胞相結(jié)合，導(dǎo)致局部"細胞因子風(fēng)暴"；同時，在趨化因子的作用下，大量單核細胞遷移到內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，啟動了NA的第一步[23]。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠狀動脈支架置入術(shù)后的重要并發(fā)癥，EAT在其中發(fā)揮重要作用。

4　EAT預(yù)測ISR的臨床研究

近年來多項臨床研究表明EAT與ISR關(guān)系密切（表1）。一項納入209例阻塞性CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積>130 ml是PCI術(shù)后相關(guān)短期并發(fā)癥的**危險因素[24]。同時，多項研究指出EAT厚度和體積對CAD患者PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生有一定預(yù)測作用，并且將患者的影像學(xué)特征與EAT釋放的炎性因子結(jié)合起來預(yù)測ISR的靈敏度和特異度均增高[25,26,27,28,29]。王雅等[30]進一步研究了EAT厚度對急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術(shù)后ISR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)CAD患者合并糖尿病時，EAT預(yù)測PCI術(shù)后ISR的效能增加。一項針對首次行PCI術(shù)的老年CAD患者（510例，>60歲）的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)性較其余EAT厚度的相關(guān)性更顯著[31]。另外，國外研究表明，采用裸金屬支架行首次PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗**患者發(fā)生ISR時EAT明顯增厚（P=0.006）；同時，隨著冠狀動脈疾病嚴重程度及病變血管數(shù)量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，對EAT的干預(yù)或可成為ISR的治療靶點。然而，目前相關(guān)試驗樣本量均較小，隨訪時間也存在差異，未來仍需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量研究深入探討相關(guān)作用機制。

5　ISR的治療

ISR的發(fā)生涉及多種病理生理過程，因此其治療策略具有選擇性。當(dāng)前，ISR的治療包括支架再置入、藥物涂層球囊血管成形術(shù)、普通球囊血管成形術(shù)、棘突球囊與切割球囊血管成形術(shù)、準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈內(nèi)近距離放射治療及藥物治療等[33]，其中藥物涂層球囊血管成形術(shù)和藥物洗脫支架重復(fù)支架置入術(shù)是目前最有效的兩種治療方法[2]。一項納入10項隨機對照試驗的Meta分析表明，在中位隨訪1 015 d后，藥物洗脫支架重復(fù)置入較使用紫杉醇涂層球囊血管成形術(shù)更有效地減少了TLR率，但全因**亡、心源性**亡和非心源性**亡沒有明顯差異[34]。因此，臨床實踐中應(yīng)綜合患者的基本情況，權(quán)衡潛在的風(fēng)險和收益，個體化選擇合適的治療方案，以達到患者利益的最大化。

6　小結(jié)與展望

EAT因其獨特的解剖結(jié)構(gòu)，通過其釋放的炎性遞質(zhì)影響血管內(nèi)皮功能、促進新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化斑塊形成，介導(dǎo)ISR的病理進展。ISR的高發(fā)生率極大加重了醫(yī)療衛(wèi)生負擔(dān)，而對EAT的干預(yù)或可成為未來治療ISR的新靶點，并有望進一步改善患者生活質(zhì)量和提高遠期生存率。

本文來源：安景景，王小娟，鄧愛云.心外膜脂肪組織對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響[J].**全科醫(yī)學(xué)，2023，26（9）：1146-1150. （點擊文題查看原文）

AN J J, WANG X J, DENG A Y. Effect of epicardial adipose tissue on in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention: a review[J]. Chinese General Practice, 2023, 26 (9) : 1146-1150.

本文無利益沖突。

參考文獻略

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經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）是冠心?。–AD）患者的重要治療手段。支架內(nèi)再狹窄（ISR）在PCI術(shù)后晚期并發(fā)癥中尤為突出，ISR患者靶病變血運重建（TLR）量約占每年P(guān)CI術(shù)量的10%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架的引入有效降低了TLR的發(fā)生率，但7%~10%的CAD患者在PCI術(shù)后5年內(nèi)仍需手術(shù)干預(yù)[2]。目前，ISR的預(yù)防和治療仍具有挑戰(zhàn)性。研究表明炎癥活化在ISR進展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，心外膜脂肪組織（EAT）作為一個高度活躍的內(nèi)分泌及旁分泌器官，是動脈粥樣硬化和心血管**重要的危險因素之一[3]。EAT可分泌內(nèi)脂素、瘦素和脂聯(lián)素等多種抗炎因子及促炎因子，當(dāng)EAT過度積累時可通過改變其分泌物參與冠狀動脈代謝和血管功能的調(diào)節(jié)，進而促進PCI術(shù)后ISR的發(fā)生。故本文對EAT與PCI術(shù)后ISR之間的關(guān)系做一綜述，以期為ISR的預(yù)防和治療提供新思路。

1　本文文獻檢索策略

本文采用計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫**知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）和**生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及英文數(shù)據(jù)庫PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)文獻，時間為從建庫至2022-03-31。中文檢索詞包括心外膜脂肪組織、心外膜下脂肪組織、心外膜周組織、冠狀動脈周圍脂肪組織、支架內(nèi)再狹窄、冠狀動脈支架再狹窄、冠狀動脈再狹窄等。英文檢索詞包括epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)或信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文或質(zhì)量差的文獻。

2　EAT概述

EAT是內(nèi)臟脂肪組織的重要標(biāo)志，位于臟層心包與心肌表面之間，包括包繞在冠狀動脈周圍的脂肪（PCAT）。在生理情況下，EAT分泌的血管保護性脂肪因子會促進血管擴張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用，但在病理情況下，則表現(xiàn)出促炎和致動脈粥樣硬化特征[4]。EAT由冠狀動脈分支直接供血，與心肌和冠狀動脈不存在筋膜分離，共享相同的微循環(huán)。這種獨特的解剖關(guān)系使得EAT與心肌和冠狀動脈直接發(fā)生復(fù)雜的相互作用，進而促進CAD的發(fā)生、發(fā)展。

3　EAT促進ISR機制

血管內(nèi)皮功能障礙、新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化是PCI術(shù)后ISR發(fā)生、發(fā)展的3個階段，其中血管平滑肌細胞（V**C）增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是導(dǎo)致ISR的關(guān)鍵步驟。

3.1　EAT驅(qū)動早期血管內(nèi)皮功能障礙

炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是ISR的始動因素，在早期冠狀動脈血管損傷和新內(nèi)膜組織增生及管腔損害過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮功能障礙時會造成內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）合成、釋放及活性受損。NO是一種具有血管擴張和抗動脈粥樣硬化特性的關(guān)鍵內(nèi)皮源性血管活性因子，可通過減少V**C的遷移和增殖而減弱炎性細胞與血管壁的結(jié)合；此外，NO還可通過減少血小板黏附和聚集來抑制血栓形成，并維持血管舒張[6]。因此，NO合成減少可能導(dǎo)致PCI術(shù)后早期發(fā)生ISR。

大量研究證實EAT與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，EAT產(chǎn)生的脂肪因子和炎性細胞因子會誘導(dǎo)單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，促進巨噬細胞活化，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達下調(diào)，并與血管超氧化物歧化酶解偶聯(lián)，繼而使NO生成減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能異常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血癥是血管內(nèi)皮細胞功能障礙的重要觸發(fā)因素，可通過蛋白激酶C-β依賴性等途徑破壞血管系統(tǒng)中內(nèi)皮素-1、超氧化物和NO調(diào)節(jié)冠狀動脈舒縮活動之間的生理平衡[8,9]。此外，動物實驗表明，PCAT一方面減弱冠狀動脈對腺苷的反應(yīng)；另一方面，通過對V**C鈣激活鉀通道（KCa）、電壓依賴性鉀通道（KV7）和ATP敏感鉀通道（KATP）的抑制作用損害血管舒張功能[10]。同時，肥胖誘導(dǎo)的PCAT功能障礙通過激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信號通路而加劇早期血管損傷后外膜重塑、成纖維細胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠狀動脈血管功能障礙和ISR進展的重要調(diào)節(jié)因子。

3.2　EAT促進新生內(nèi)膜增殖

在冠狀動脈血管內(nèi)皮功能受損的基礎(chǔ)上，EAT可通過改變內(nèi)皮細胞、V**C和巨噬細胞的功能直接影響冠狀動脈血管壁的穩(wěn)態(tài)，其中V**C增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是引發(fā)ISR的主要病理生理過程[12]，該過程可能與EAT和血管平滑肌祖細胞來源相同有關(guān)[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促進或抑制V**C增殖和遷移的作用，但EAT累積過多則打破了促炎因子和抗炎因子之間的平衡，促進了ISR的發(fā)生、發(fā)展。EAT能分泌多種影響V**C增殖和遷移的因子，臨床研究最為廣泛的有內(nèi)脂素、瘦素、腫瘤壞**因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）、脂聯(lián)素、Adipolin/CTRP12和內(nèi)臟脂肪組織來源特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等。

3.2.1　EAT分泌促進冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

內(nèi)脂素是內(nèi)臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，一方面，其能增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子2 （FGF-2）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2 （MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，降低基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的水平，在早期參與血管內(nèi)皮功能障礙過程；另一方面，其能通過**冠狀動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等分子信號通路而誘導(dǎo)冠狀動脈V**C增殖和遷移[14,15]。同時，EAT分泌的內(nèi)脂素的促增殖作用不僅限于血管壁，還會促進心臟成纖維細胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白釋放，是心肌纖維化的重要影響因素。

血管內(nèi)皮功能障礙時，EAT分泌的瘦素增多，并主要通過增加細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細胞-細胞黏附調(diào)節(jié)劑β連環(huán)蛋白（β-catenin）和MMP-9的表達而降低促進細胞周期停滯的細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表達，最終促進V**C周期進展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、**V**C增殖[9]。

此外，TWEAK是一種新型促炎因子，主要由炎癥組織中浸潤細胞如巨噬細胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活NF-κB，參與V**C鈣化和**增殖[16]。

3.2.2　EAT分泌抑制冠狀動脈V**C增殖和遷移的因子

研究表明PCAT是導(dǎo)致CAD進展的炎性遞質(zhì)來源之一，其衍生的脂聯(lián)素可通過內(nèi)皮細胞和V**C作用于血管壁[17]。脂聯(lián)素有預(yù)防巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化、阻礙V**C增殖和遷移的作用，并以NF-κB依賴性方式抑制內(nèi)皮細胞活化[18]。最近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子Adipolin/CTRP12與脂聯(lián)素同源，具有抑制脂肪組織炎性細胞浸潤及炎性因子表達的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通過轉(zhuǎn)化生長因子β受體（TGF-βR）Ⅱ/**ad2依賴性途徑減少血小板衍生生長因子**的V**C增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下調(diào)NF-κB、降低人類巨噬細胞的炎癥表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后誘導(dǎo)的泡沫細胞形成；另一方面，Vaspin通過PI3K/Akt途徑降低Akt磷酸化，并在體外抑制人冠狀動脈V**C的遷移，而不抑制支架段的再內(nèi)皮化，從而減輕ISR[12]。

3.3　EAT促進晚期新生動脈粥樣硬化

EAT能促進V**C增殖和遷移，加速晚期支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的生長，導(dǎo)致ISR甚至慢性完全閉塞。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后新生動脈粥樣硬化（NA）是臨床驅(qū)動的TLR的**預(yù)測因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，發(fā)生率約為50%[21]。NA多發(fā)生在支架植入1年后[22]，是支架內(nèi)血栓和再狹窄的基礎(chǔ)。NA雖然與傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的病理性質(zhì)相符，但后者是一種慢性炎癥，而支架中的NA是一種以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為特征的急性和進行性炎癥。第一，NA最常見和最早的病變是富含脂質(zhì)的泡沫狀巨噬細胞數(shù)量增多，通常位于管腔表面或支架段新生內(nèi)膜下，凋亡后可誘導(dǎo)纖維粥樣斑塊形成；隨后，遷移到新生內(nèi)膜層的泡沫狀巨噬細胞促進斑塊上方薄層纖維帽形成，易發(fā)生支架內(nèi)斑塊破裂和血栓形成等并發(fā)癥[22]。NA的主要發(fā)生機制包括炎癥、血管內(nèi)皮功能不全、支架置入引起的血流動力學(xué)改變以及高密度脂蛋白膽固醇的攝取能力受損等。在PCI術(shù)中，球囊擴張和支架置入均會對血管內(nèi)膜造成機械性損傷，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)和大量組織因子釋放，而EAT是這些因子的重要來源之一。EAT釋放的炎性因子黏附于中性粒細胞，與內(nèi)膜上運動的白細胞相結(jié)合，導(dǎo)致局部"細胞因子風(fēng)暴"；同時，在趨化因子的作用下，大量單核細胞遷移到內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，啟動了NA的第一步[23]。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠狀動脈支架置入術(shù)后的重要并發(fā)癥，EAT在其中發(fā)揮重要作用。

4　EAT預(yù)測ISR的臨床研究

近年來多項臨床研究表明EAT與ISR關(guān)系密切（表1）。一項納入209例阻塞性CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積>130 ml是PCI術(shù)后相關(guān)短期并發(fā)癥的**危險因素[24]。同時，多項研究指出EAT厚度和體積對CAD患者PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生有一定預(yù)測作用，并且將患者的影像學(xué)特征與EAT釋放的炎性因子結(jié)合起來預(yù)測ISR的靈敏度和特異度均增高[25,26,27,28,29]。王雅等[30]進一步研究了EAT厚度對急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術(shù)后ISR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)CAD患者合并糖尿病時，EAT預(yù)測PCI術(shù)后ISR的效能增加。一項針對首次行PCI術(shù)的老年CAD患者（510例，>60歲）的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)性較其余EAT厚度的相關(guān)性更顯著[31]。另外，國外研究表明，采用裸金屬支架行首次PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗**患者發(fā)生ISR時EAT明顯增厚（P=0.006）；同時，隨著冠狀動脈疾病嚴重程度及病變血管數(shù)量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，對EAT的干預(yù)或可成為ISR的治療靶點。然而，目前相關(guān)試驗樣本量均較小，隨訪時間也存在差異，未來仍需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量研究深入探討相關(guān)作用機制。

5　ISR的治療

ISR的發(fā)生涉及多種病理生理過程，因此其治療策略具有選擇性。當(dāng)前，ISR的治療包括支架再置入、藥物涂層球囊血管成形術(shù)、普通球囊血管成形術(shù)、棘突球囊與切割球囊血管成形術(shù)、準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈內(nèi)近距離放射治療及藥物治療等[33]，其中藥物涂層球囊血管成形術(shù)和藥物洗脫支架重復(fù)支架置入術(shù)是目前最有效的兩種治療方法[2]。一項納入10項隨機對照試驗的Meta分析表明，在中位隨訪1 015 d后，藥物洗脫支架重復(fù)置入較使用紫杉醇涂層球囊血管成形術(shù)更有效地減少了TLR率，但全因**亡、心源性**亡和非心源性**亡沒有明顯差異[34]。因此，臨床實踐中應(yīng)綜合患者的基本情況，權(quán)衡潛在的風(fēng)險和收益，個體化選擇合適的治療方案，以達到患者利益的最大化。

6　小結(jié)與展望

EAT因其獨特的解剖結(jié)構(gòu)，通過其釋放的炎性遞質(zhì)影響血管內(nèi)皮功能、促進新生內(nèi)膜增殖和新生動脈粥樣硬化斑塊形成，介導(dǎo)ISR的病理進展。ISR的高發(fā)生率極大加重了醫(yī)療衛(wèi)生負擔(dān)，而對EAT的干預(yù)或可成為未來治療ISR的新靶點，并有望進一步改善患者生活質(zhì)量和提高遠期生存率。

本文來源：安景景，王小娟，鄧愛云.心外膜脂肪組織對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響[J].**全科醫(yī)學(xué)，2023，26（9）：1146-1150. （點擊文題查看原文）

AN J J, WANG X J, DENG A Y. Effect of epicardial adipose tissue on in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention: a review[J]. Chinese General Practice, 2023, 26 (9) : 1146-1150.

本文無利益沖突。

參考文獻略

拓展知識：

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http://hi.baidu.com/you311you/blog/item/334f78d9ad92233933fa1c9b.html
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