• 1、無法**459，有哪些比較冷門的實(shí)用網(wǎng)站？
• 2、算盤的位數(shù)怎么看？
• 3、怎樣才能把魔塔里的公主救出來？
• 4、丙肝是怎么回事嚴(yán)重嗎？
• 5、書字的部首頁碼在第幾頁？

1、無法**459，有哪些比較冷門的實(shí)用網(wǎng)站？

前言

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1、suo

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2、算盤的位數(shù)怎么看？

對(duì)應(yīng)檔位，根據(jù)自己的習(xí)慣自己定，沒有確**置。

一般后面留夠10檔左右就可以**。

因?yàn)槟闼隳骋粋€(gè)算式時(shí)，在后面的10檔還可以算另一個(gè)算式，互不影響。

比如：78+97+197+374×26+….+459時(shí)，

正常算78+97+197，到374×26時(shí)，在后面10檔算374×26的數(shù)再加到前面的算式?；ゲ挥绊憽?/p>

3、怎樣才能把魔塔里的公主救出來？

殺敵耗血有一點(diǎn)隨機(jī)性誤差（在25分鐘內(nèi)殺到16層可得靈杖上23層到地下層殺血影

，可通過向前改系統(tǒng)時(shí)間實(shí)現(xiàn)，否則只能打到21層），需要買紅鑰匙2（錢100×2=200）

，初級(jí)法師耗血-100，高級(jí)法師耗血-300，白衣武士耗血?，靈法師耗血1/3，將十字架

給仙子可把生命和攻防升1/3，取圣水可把生命加倍，最后可以賣黃鑰匙19（錢7×19=133

）和藍(lán)鑰匙2（錢35×2=70），下地下層前防御要到4980

開始：生命1000，攻擊10，防御10，金幣0，經(jīng)驗(yàn)0，鑰匙0

在序章與仙子對(duì)話

勇士：。。。。。。

仙子：你醒了！

勇士：。。。。。。你是誰？我在哪里？

仙子：我是這里的仙子，剛才你被這里的小怪打昏了。

勇士：。。。。。。劍，劍，我的劍呢？

仙子：你的劍被他們搶走了，我只來得及將你救出來。

勇士：那，公主呢？我是來救公主的。

仙子：公主還在里面，你這樣進(jìn)去是打不過里面的小怪的。

勇士：那我怎么辦，我答應(yīng)了國(guó)王一定要把公主救出來的，那我現(xiàn)在應(yīng)該怎么辦呢

？

仙子：放心吧，我把我的力量借給你，你就可以打贏那些小怪了。不過，你的先幫

我去找一樣?xùn)|西，找到了再來這里找我。

勇士：找東西？找什么東西？

仙子：是一個(gè)十字架，中間有一顆紅色的寶石。

勇士：那個(gè)東西有什么用嗎？

仙子：我本是這座塔守護(hù)者，可不久前，從北方來了一批惡魔，并將我的魔力封在

了這個(gè)十字架里面，如果你能將它帶出塔來，那我的魔力便會(huì)慢慢地恢復(fù)，到那時(shí)我便

可以把力量借給你去救出公主了。要記住：只有用我的魔力才能打開二十一層的門。

勇士：。。。。。。好吧，我試試看。

仙子：剛才我去看過了，你的劍被放在三樓，你的盾在五樓上，而那個(gè)十字架被放

在七樓。要到七樓，你的先取回你的劍和盾。另外，在塔里的其它樓層上，還有一些存

放了好幾百年的寶劍和寶物，如果得到它們，對(duì)于你對(duì)付這里面的怪物將有很大的幫助

。我這里有三把鑰匙，你先拿去，在塔里面還有很多這樣的鑰匙，你一定要珍惜使用。

勇敢的去吧，勇士！

得紅鑰匙1、藍(lán)鑰匙1和黃鑰匙1，開黃門

上01層取紅鑰匙開紅門殺兩個(gè)綠頭怪共-100=900和紅頭怪-40=860取黃鑰匙1

上02層

上03層殺小蝙蝠-190=670和兩個(gè)綠頭怪共-100=570，開黃門殺骷髏人-315=255取黃

鑰匙3，殺紅頭怪-40=215取鐵劍+10=20，殺兩個(gè)小蝙蝠共-120=95和紅頭怪-15=80取黃鑰

匙3，開黃門殺紅頭怪-15=65取紅+3=23、藍(lán)寶石+3=13和黃鑰匙2，吃一藍(lán)瓶血+500=565

，殺骷髏人-72=493，開黃門買攻擊（錢25）+4=27

此時(shí)：生命493，攻擊27，防御13，金幣6，經(jīng)驗(yàn)29，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙6

下01層開黃門殺骷髏人-48=445取紅寶石+3=30和黃鑰匙1，吃一紅瓶血+200=645

上03層殺通往04層必經(jīng)之路上的兩個(gè)小蝙蝠共-42=603和三個(gè)紅頭怪共-12=591

上04層殺紅頭怪-4=587

下03層買攻擊+4=34

此時(shí)：生命587，攻擊34，防御13，金幣0，經(jīng)驗(yàn)47，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙6

上04層殺兩個(gè)小蝙蝠共-42=545，開黃門殺青頭怪-176=369，開黃門殺骷髏人

-36=333，吃兩紅瓶血共+400=733

下01層殺骷髏人-36=697

上03層殺紅頭怪-4=693和小蝙蝠-21=672，買攻擊+4=38

此時(shí)：生命672，攻擊38，防御13，金幣1，經(jīng)驗(yàn)71，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙4

下01層開黃門殺骷髏士兵-216=456取藍(lán)鑰匙1、黃鑰匙1和藍(lán)寶石+3=16

上04層殺兩個(gè)青頭怪共-266=190取黃鑰匙2，吃兩紅瓶血共+400=590，殺骷髏人

-27=563，開黃門殺青頭怪-133=430

下03層買攻擊+4=42

上04層開黃門殺兩個(gè)小蝙蝠共-16=414和紅頭怪

上05層殺兩個(gè)小蝙蝠共-16=398，開黃門和藍(lán)門取藍(lán)寶石+3=19和黃鑰匙1，開黃門

上06層開兩道黃門

上07層開紅門取藍(lán)鑰匙4、黃鑰匙2和紅+3=45、藍(lán)寶石+3=22，吃一藍(lán)瓶血+500=898

和兩紅瓶血共+400=1298

此時(shí)：生命1298，攻擊45，防御22，金幣18，經(jīng)驗(yàn)110，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙3

下01層開黃門殺骷髏士兵-90=1208取黃鑰匙2和圣光徽

上03層買攻擊+4=49

上05層殺兩個(gè)小蝙蝠和兩個(gè)青頭怪共-130=1078，殺初級(jí)法師-140=938取紅寶石

+3=52

下03層買攻擊+4=56

此時(shí)：生命938，攻擊56，防御22，金幣2，經(jīng)驗(yàn)139，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙4

上05層開黃門殺大蝙蝠-215=723取紅+3=59、藍(lán)寶石+3=25

此時(shí)：生命723，攻擊59，防御25，金幣12，經(jīng)驗(yàn)147，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙3

升級(jí)（經(jīng)100），攻/防+10=66/32，血+1000=1723

此時(shí)：生命1723，攻擊66，防御32，金幣12，經(jīng)驗(yàn)47，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙3

殺骷髏人和兩個(gè)骷髏士兵共-48=1675

下03層買攻擊+4=70

下01層開黃門殺初級(jí)法師-36=1639、綠頭怪、小蝙蝠和青頭怪-9=1630取黃鑰匙2，

吃兩紅瓶血共+400=2030

上03層買攻擊+4=74

此時(shí)：生命2030，攻擊74，防御32，金幣2，經(jīng)驗(yàn)79，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙4

上05層殺大蝙蝠-99=1931取大鑰匙

上06層開兩道黃門殺兩個(gè)大蝙蝠共-198=1733

下03層買攻擊+4=78

此時(shí)：生命1733，攻擊78，防御32，金幣7，經(jīng)驗(yàn)109，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙3

上05層升級(jí)，攻/防+7=85/39，血+1000=2733

此時(shí)：生命2733，攻擊85，防御39，金幣7，經(jīng)驗(yàn)9，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙3

殺獸面人-252=2481，開黃門殺骷髏士兵-2=2479取鐵盾+10=49

下03層買攻擊+4=89

上05層殺骷髏士兵和四個(gè)初級(jí)法師共-4=2475取黃鑰匙2和藍(lán)鑰匙1

下03層買攻擊+8=97

此時(shí)：生命2475，攻擊97，防御49，金幣1，經(jīng)驗(yàn)53，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙4

上04層開藍(lán)門殺獸面人-130=2345取2紅寶石共+6=103，殺獸面人-130=2215

下03層買攻擊+4=107

下01層開黃門殺獸面人-104=2111取黃鑰匙4和藍(lán)鑰匙1

上06層開黃門殺大蝙蝠-16=2095

下05層殺獸面人-104=1991

此時(shí)：生命1991，攻擊107，防御49，金幣38，經(jīng)驗(yàn)101，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙7，黃鑰

匙6

升級(jí)，攻/防+7=114/56，血+1000=2991

下03層買攻擊+4=118

上04層殺獸面人-76=2915

下03層買攻擊+4=122

上07層開黃門殺骷髏隊(duì)長(zhǎng)-170=2745取紅寶石+3=125，殺骷髏隊(duì)長(zhǎng)-170=2575

下03層買攻擊+4=129

上04層殺初級(jí)衛(wèi)兵-1034=1541，開紅門殺大蝙蝠-9=1532取2藍(lán)寶石共+6=62，殺兩個(gè)

大蝙蝠共-6=1526

下03層買攻擊兩次共+8=137

此時(shí)：生命1526，攻擊137，防御62，金幣8，經(jīng)驗(yàn)78，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙5

上08層殺大蝙蝠-3=1523和紅蝙蝠-1078=445

下05層升級(jí)，攻/防+7=144/69，血+1000=1445

上08層殺大蝙蝠和麻衣法師-253=1192，開黃門殺骷髏隊(duì)長(zhǎng)-84=1108和兩個(gè)青頭怪取

藍(lán)寶石+3=72，開黃門和藍(lán)門殺大蝙蝠（不再到03層買攻擊，以后到11層買）

上09層開黃門（為避開麻衣法師多用黃鑰匙1）和藍(lán)門殺麻衣法師-244=864和石頭怪

人-258=606，吃一藍(lán)瓶血+500=1106，開黃門殺骷髏隊(duì)長(zhǎng)-72=1034，取藍(lán)鑰匙2和青鋒劍

+70=214

此時(shí)：生命1034，攻擊214，防御72，金幣158，經(jīng)驗(yàn)105，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙1

下06層殺兩個(gè)高級(jí)法師取黃鑰匙3

下05層升級(jí)，攻/防+7=221/79，血+1000=2034

上08層開黃門殺骷髏隊(duì)長(zhǎng)-22=2012取黃鑰匙1和紅寶石+3=224，殺兩個(gè)青頭怪

上09層開兩道黃門殺兩個(gè)骷髏隊(duì)長(zhǎng)共-44=1968取黃鑰匙4

下05層升級(jí)，攻/防+7=231/86，血+1000=2968

上10層取黃鑰匙3，殺兩個(gè)大蝙蝠和紅蝙蝠-222=2746

上11層買攻擊三次共+60（錢100×3）=291

此時(shí)：生命2746，攻擊291，防御86，金幣18，經(jīng)驗(yàn)37，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙9

下09層殺兩個(gè)石頭怪人共-116=2630和三個(gè)骷髏隊(duì)長(zhǎng)共-12=2618，吃一紅瓶血

+200=2818

下05層升級(jí)，攻/防+7=298/93，血+1000=3818

下04層殺紅蝙蝠-134=3684救小偷

勇士：你已經(jīng)得救了！

小偷：啊，那真是太好了，我又可以在這里面尋寶了！哦，還沒有自我介紹，我叫

杰克，是這附近有名的小偷，什么金銀財(cái)寶我樣樣都偷過。不過這次運(yùn)氣可不是太好，

剛進(jìn)來就被抓了?，F(xiàn)在你幫我打開了門，那我就幫你做一件事吧。

勇士：快走吧，外面還有很多怪物，我可能顧不**。

小偷：不，不，不會(huì)有事的?？煺f吧，叫我做什么？

勇士：。。。。。。你會(huì)開門嗎？

小偷：那當(dāng)然。

勇士：那就請(qǐng)你幫我打開第二層的門吧！

小偷：那個(gè)簡(jiǎn)單，不過，如果你能幫我找到一把嵌了紅寶石的鐵鋃頭的話，我還幫

你打通第十八層的路。

勇士：嵌了紅寶石的鐵鋃頭？好吧，我?guī)湍阏艺摇?/p>

小偷：非常地感謝。一會(huì)我便會(huì)把第二層的門打開。如果你找到那個(gè)鐵鋃頭的話，

還是來這里找我！

下02層開三道黃門取黃鑰匙6和紅+3=301、藍(lán)寶石+3=96

上07層殺紅蝙蝠-128=3556取藍(lán)寶石+3=99

上11層買攻擊+20=321

下09層殺麻衣法師-100=3456

下08層殺麻衣法師-100=3356，吃兩紅瓶血共+400=3756，殺初級(jí)衛(wèi)兵-51=3705和骷

髏隊(duì)長(zhǎng)

下05層向商人買紅鑰匙1（錢100），升級(jí)，攻/防+7=328/106，血+1000=4705

上06層開紅門殺初級(jí)衛(wèi)兵-44=4661取紅+3=331、藍(lán)寶石+3=109，開藍(lán)門殺紅蝙蝠

-102=4559取黃鑰匙2，殺兩個(gè)骷髏隊(duì)長(zhǎng)取小飛羽升級(jí)，攻/防+10=341/119，血

+1000=5559

此時(shí)：生命5559，攻擊341，防御119，金幣97，經(jīng)驗(yàn)71，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙14

開藍(lán)門殺紅蝙蝠-82=5477取黃鑰匙3

上11層買攻擊+20=361

下05層殺初級(jí)衛(wèi)兵-31=5446，升級(jí)，攻/防+7=368/126，血+1000=6446

此時(shí)：生命6446，攻擊368，防御126，金幣44，經(jīng)驗(yàn)10，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙17

上06層殺怪王-248=6198，取金塊+300

上11層買攻擊三次共+60=428

下02層開兩道黃門殺金衛(wèi)士-672=5526救老頭

勇士：您已經(jīng)得救了！

神秘老人：哦，我的孩子，真是太感謝你了！這個(gè)地方又臟又壞，我真的是快呆不

下去了。

勇士：快走吧，我還的走救被關(guān)在這里的公主。

神秘老人：哦，你是來救公主的，為了表示對(duì)你的感謝，這個(gè)東西就送給你吧，這

還是我年青的時(shí)候用過的。拿著它去解救公主吧！

得到鋼劍+70（30？）=498

救商人

勇士：您已經(jīng)得救了！

商人：哦，是嘛！真是太感謝你了！我是個(gè)商人，不知道為什么被抓到這里來了。

勇士：快走吧，現(xiàn)現(xiàn)您已經(jīng)自由了。

商人：哦，對(duì)對(duì)對(duì)，我已經(jīng)自由了。那這個(gè)東西就給你吧，本來我是準(zhǔn)備賣錢的。

相信它對(duì)你一定很有幫助！

得到鋼盾+30=156

上11層買攻擊+20=518

下10層開兩道黃門殺紅蝙蝠-4=5522和兩個(gè)麻衣法師共-200=5322取藍(lán)鑰匙2

下05層升級(jí)，攻/防+7=525/163，血+1000=6322

此時(shí)：生命6322，攻擊525，防御163，金幣86，經(jīng)驗(yàn)34，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙13

下02層開黃門殺金衛(wèi)士-374=5948取藍(lán)鑰匙1、紅鑰匙1、黃鑰匙3和藍(lán)+9=172、紅寶

石+9=534各3

上10層開黃門殺紅蝙蝠取黃鑰匙4

下07層殺紅蝙蝠

下05層升級(jí)，攻/防+7=541/179，血+1000=6948

上06層殺怪王-71=6877

上08層開黃門殺紅蝙蝠和兩個(gè)怪王共-142=6735

上11層買攻擊三次共+60=601

此時(shí)：生命6735，攻擊601，防御179，金幣2，經(jīng)驗(yàn)124，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙8，黃鑰

匙17

下05層升級(jí)，攻/防+7=608/186，血+1000=7735

上09層開黃門殺紅衣法師-514=7221取紅+3=611、藍(lán)寶石+3=189，開藍(lán)門和黃門取黃

鑰匙2和風(fēng)之羅盤

上12層

上13層殺金衛(wèi)士-322=6899

下05層升級(jí)，攻/防+7=618/196，血+1000=7899

上12層

上13層殺金衛(wèi)士-308=7591，開藍(lán)門

下11層買攻擊+20=638，開右邊紅門殺兩個(gè)獸面武士共-1016=6575，買攻擊+20=658

下05層升級(jí)，攻/防+7=665/203，血+1000=7575

此時(shí)：生命7575，攻擊665，防御203，金幣39，經(jīng)驗(yàn)49，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙17

上11層殺冥衛(wèi)兵-1188=6387，開藍(lán)門和兩道黃門取紅寶石+9=674和紅鑰匙各3

下10層開紅門取紅+9=683、藍(lán)寶石+9=212各3

下05層升級(jí)，攻/防+7=690/219，血+1000=7387

上11層開藍(lán)門殺兩個(gè)冥衛(wèi)兵共-2248=5139取黃金盾+85=304，吃一藍(lán)瓶血+500=5639

，買攻擊兩次共+40=730

下05層升級(jí)，攻/防+7=737/311，血+1000=6639

此時(shí)：生命6639，攻擊737，防御311，金幣4，經(jīng)驗(yàn)14，紅鑰匙2，藍(lán)鑰匙4，黃鑰匙

15

上10層開黃門殺獸面武士-278=6361取藍(lán)寶石+3=314，開黃門殺獸面武士-272=6089

取紅寶石+3=740

上14層開藍(lán)門殺兩個(gè)冥衛(wèi)兵共-1116=4973和高級(jí)衛(wèi)兵-1230=3743

上15層開紅門和兩道黃門取紅+6=746、藍(lán)寶石+6=320各2

此時(shí)：生命3743，攻擊746，防御320，金幣274，經(jīng)驗(yàn)284，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙3，黃

鑰匙11

上16層開紅門

勇士：。。。。。。

紅衣魔王：停止吧！愚蠢的人類！

勇士：該停止的是你！魔王?？煺f，公主關(guān)在哪里？

紅衣魔王：等你打贏我再說吧！

與老頭對(duì)話

神秘老人：年輕人，你終于來了！

勇士：您怎么了？

神秘老人：我已經(jīng)快封不住它了，請(qǐng)你將這個(gè)東西交給彩蝶仙子，她會(huì)告訴你這是

什么東西，有什么用的！快去吧，再遲就來不及了！

得到神秘寶物！

下01層

下序章與仙子對(duì)話

仙子：嗯？！你手里的那個(gè)東西是什么？

勇士：這個(gè)？這是一個(gè)老人交給我的，是他叫我?guī)鼇碚夷愕?。他說你知道它的來

歷和作用。

仙子：這個(gè)東西是仙界的圣物“靈之杖”，是很久以前的一個(gè)圣者留下的。它們一

共有三個(gè)，分別鑲著紅、綠、藍(lán)三種顏色的寶石。你現(xiàn)在拿著的是一顆鑲有藍(lán)寶石的“

冰之神杖”，應(yīng)該還有一個(gè)鑲有綠寶石的“心之神杖”和鑲有紅寶石的“炎之神杖”。

在這座塔的下面，封印著一只魔界的世獸，名叫“血影”，這三把“靈之杖”就是封印

的鑰匙。

勇士：封印鑰匙？

仙子：每一個(gè)“靈之杖”里面都有著很強(qiáng)的魔法力量，如果被惡魔得到了將會(huì)使它

的力量倍增。如果被惡魔將它們找齊的話。那么“血影”的封印便會(huì)解除！勇士，你還

是快去把我要的東西找來吧，等我恢復(fù)了魔力，我就可以幫你將“靈之杖”中的魔力都

開放出來！

上06層開黃門殺紅衣法師-380=3363和兩個(gè)石頭怪人

上09層殺獸面武士-260=3103

上10層殺紅衣法師-380=2723

上13層吃一藍(lán)瓶血+500=3223，殺冥衛(wèi)兵-540=2683

上15層與老頭對(duì)話

神秘老人：你好，勇敢的孩子，你終于來到這里了。我將給你一個(gè)非常好的寶物，

它可以使你的攻擊力提升120點(diǎn)，但這必須的用你的500點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行交換，考慮一下子

吧！

勇士：好吧，那就將那把劍給我吧！

神秘老人：那好吧，這把劍就給你了！

得到圣光劍+120=866（經(jīng)500）

與商人對(duì)話

商人：啊哈，歡迎你的到來！我這里有一件對(duì)你來說非常好的寶物，只要你出得起

錢，我就賣給你。

勇士：什么寶物？要多少錢？

商人：是這個(gè)游戲是最好的盾牌，防御值可以增加120點(diǎn)，而你只要出500個(gè)金幣就

可以買下。怎么樣？你有500個(gè)金幣嗎？

勇士：我有500個(gè)金幣。

商人：好，成交！

得到星光盾+120=440（錢500）

下11層吃一藍(lán)瓶血+500=3183，殺雙手劍士-540=2643，吃一藍(lán)瓶血+500=3143，殺冥

衛(wèi)兵-120=3023，開藍(lán)門和三道黃門取藍(lán)鑰匙3、黃鑰匙3和3藍(lán)寶石+9=449，殺兩個(gè)獸面

武士共-2=3021，買防御兩次共+40=489

此時(shí)：生命3021，攻擊866，防御489，金幣23，經(jīng)驗(yàn)239，藍(lán)鑰匙4，黃鑰匙10

上12層開藍(lán)門殺高級(jí)衛(wèi)兵-213=2808和冥衛(wèi)兵-22=2786

下11層買防御+20=509

此時(shí)：生命2786，攻擊866，防御509，金幣38，經(jīng)驗(yàn)354，藍(lán)鑰匙4，黃鑰匙10

上12層殺三個(gè)冥衛(wèi)兵和兩個(gè)金衛(wèi)士

下11層殺冥衛(wèi)兵，買防御三次共+60=569

上14層開藍(lán)門殺兩個(gè)冥衛(wèi)兵和高級(jí)衛(wèi)兵

上13層殺高級(jí)衛(wèi)兵和兩個(gè)冥衛(wèi)兵

下10層殺紅衣法師-300=2486

下11層殺高級(jí)衛(wèi)兵，買防御四次共+80=649

上12層開兩道黃門殺兩個(gè)雙手劍士取紅+3=869、藍(lán)寶石+3=652

下11層買防御+40=692

上12層開藍(lán)門殺冥戰(zhàn)士和兩個(gè)雙手劍士取紅+3=872、藍(lán)寶石+3=695

下05層向商人買紅鑰匙1（錢100）

上13層開紅門殺兩個(gè)冥戰(zhàn)士取紅+9=881、藍(lán)寶石+9=704各3，開紅門殺左下角的冥戰(zhàn)

士

此時(shí)：生命2486，攻擊881，防御704，金幣335，經(jīng)驗(yàn)1659，藍(lán)鑰匙2，黃鑰匙8

升防御17次共+289（經(jīng)95×17）=993

下11層買攻擊三次共+60=941

下02層殺金隊(duì)長(zhǎng)

上12層開黃門殺兩個(gè)金隊(duì)長(zhǎng)取黃鑰匙2，開藍(lán)門殺靈法師-828=1658和兩個(gè)靈武士

上14層開藍(lán)門殺兩個(gè)冥武士、冥隊(duì)長(zhǎng)和靈武士取大鑰匙

下13層開兩道黃門殺金隊(duì)長(zhǎng)、金衛(wèi)士、冥武士、雙手劍士和兩個(gè)冥隊(duì)長(zhǎng)

此時(shí)：生命1658，攻擊941，防御993，金幣1259，經(jīng)驗(yàn)1154，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，

黃鑰匙8

取大飛羽升**，攻/防+30=971/1023，血+3000=4658，升**四次，攻/防

+80=1051/1103，血+12000=16658

下12層買攻擊八次共+160=1211，買防御四次共+80=1183

此時(shí)：生命16658，攻擊1211，防御1183，金幣59，經(jīng)驗(yàn)74，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃

鑰匙8

上16層殺紅衣魔王

上17層殺影子戰(zhàn)士

下11層買攻擊+20=1231，買防御+20=1203

上17層殺冥隊(duì)長(zhǎng)

下13層升**到36級(jí)，攻/防+20=1251/1223，血+3000=19658

下11層買攻擊+20=1271

上17層殺靈武士-1826=17878（18164）和兩個(gè)冥隊(duì)長(zhǎng)

下11層買防御+20=1243

上13層升防御四次共+68=1311

上17層殺十二個(gè)靈武士、冥隊(duì)長(zhǎng)和影子戰(zhàn)士

上18層

此時(shí)：生命18164，攻擊1271，防御1311，金幣1912，經(jīng)驗(yàn)1384，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1

，黃鑰匙8

下12層吃一藍(lán)瓶血+500=18664，取星光神鋃

下04層與小偷對(duì)話

勇士：哈，快看，我找到了什么！

小偷：太好了，這個(gè)東西果然是在這里。好吧，我這就去幫你修好第十八層的路面

。

上05層向商人買紅鑰匙1（錢100）

上17層

上18層開兩道紅門救公主

勇士：公主！你得救了！

公主：啊，你是來救我的嗎？

勇士：是的，我的奉國(guó)王的命令來救你的。請(qǐng)你快隨我出去吧！

公主：不，我還不想走。

勇士：為什么？這里面到處都是惡魔。

公主：正是因?yàn)檫@里面到處都是惡魔，所以才不可以就這樣出去，我要看著那個(gè)惡

魔被殺**！英雄的勇士，如果你能夠?qū)⒛莻€(gè)大惡魔殺**，我就和你一起出去！

勇士：大惡魔？我已經(jīng)殺**了一個(gè)魔王！

公主：大惡魔在這座塔的最頂層，你殺**的可能是一個(gè)小隊(duì)長(zhǎng)之類的惡魔

勇士：好，那你等著，等我殺了那個(gè)惡魔再來這里找你！

公主：大惡魔比你剛才殺**的那個(gè)厲害多了。而且他還會(huì)變身，變身后的魔王他的

攻擊力和防御力都會(huì)提升至少一半以上，你的小心！請(qǐng)一定要?dú)?*大魔王！

上19層

下13層升防御兩次共+34=1345，升攻擊四次共+68=1356

上18層

上19層殺兩個(gè)紅衣魔王取星光神劍+150=1506和光芒神盾+190=1535

下13層升防御10次共+170=1705（最好再升5次攻擊，否則殺19層冥靈魔王需要5000

秒）

上19層殺冥靈魔王

勇士：大魔頭，你的**期到了！

冥靈魔王：哈哈哈，你也真是有意思，別以為蝶仙那家伙給了你力量你就可以打敗

我，想打敗我你還早著呢！

勇士：廢話少說，去**吧！

冥靈魔王：看不出你還有兩下子，有本領(lǐng)的話來21樓。在那你，你就可以見識(shí)到我

真正的實(shí)力了！

此時(shí)：生命18664，攻擊1506，防御1705，金幣2328，經(jīng)驗(yàn)255，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙8

上20層殺八個(gè)靈武士和八個(gè)冥隊(duì)長(zhǎng)取藍(lán)鑰匙8和紅鑰匙4，殺八個(gè)白衣武士取黃鑰匙8

和取紅+12=1518、藍(lán)寶石+12=1717各4，殺四個(gè)影子戰(zhàn)士

下08層殺白衣武士

下07層開四道藍(lán)門殺四個(gè)白衣武士取幸運(yùn)十字架

此時(shí)：生命445，攻擊1518，防御1717，金幣5048，經(jīng)驗(yàn)2630，紅鑰匙4，藍(lán)鑰匙5，

黃鑰匙16

上13層升攻擊27次共+459=1977（如果殺19層冥靈魔王前升5次攻擊，這次就升22次

）

下11層買防御50次共+1000=2717

下序章與仙子對(duì)話（生命和攻防升1/3）

勇士：仙子，我已經(jīng)將那個(gè)十字架找到了。

仙子：你做得很好。那么，現(xiàn)在我就開始授與你更強(qiáng)的力量！咪啦哆咪嘩。。。。

。。好了，我已經(jīng)將你現(xiàn)在的力量提升了！記?。喝绻銢]有足夠的實(shí)力的話，不要去

第二十一層！在那一層里，你所有寶物的法力都會(huì)失去作用！快走吧，殺**魔王后，來

第二十二層上找我！

此時(shí)：生命593，攻擊2636，防御3622，金幣48，經(jīng)驗(yàn)65，紅鑰匙4，藍(lán)鑰匙5，黃鑰

匙16

上19層

上20層

上21層殺兩個(gè)靈法師和冥靈魔王

此時(shí)：生命264，攻擊2636，防御3622，金幣572，經(jīng)驗(yàn)526，紅鑰匙4，藍(lán)鑰匙5，黃

鑰匙16

冥靈魔王：啊。。。。。。怎么可能，我怎么可能會(huì)被你打敗呢！不，不要這樣。

。。。。。。。。。。。。

上22層與仙子對(duì)話

仙子：做得很好?，F(xiàn)在你已經(jīng)將那個(gè)可惡的冥靈魔王給殺了，快去找另外的兩個(gè)“

靈杖”吧，找齊了以后再來找我！要記住，如果我不把封印解開的話，最底層的怪物你

是殺不了的！

開四道紅門取四個(gè)金幣共+1200，殺三個(gè)靈武士取紅+15=2651、藍(lán)寶石+15=3637各5

，吃一藍(lán)瓶血+500=764

上23層下開藍(lán)門取大鑰匙3

此時(shí)：生命764，攻擊2651，防御3637，金幣2210，經(jīng)驗(yàn)901，紅鑰匙3，藍(lán)鑰匙7，

黃鑰匙19

上23層左開兩道藍(lán)門和紅門取三個(gè)金幣共+900，殺八個(gè)靈武士和四個(gè)靈法師取10紅

寶石+30=2681

此時(shí)：生命152，攻擊2681，防御3637，金幣4806，經(jīng)驗(yàn)2365，紅鑰匙2，藍(lán)鑰匙5，

黃鑰匙19

上23層右開兩道藍(lán)門和紅門取三個(gè)金幣共+900，殺八個(gè)靈武士和四個(gè)靈法師取10藍(lán)

寶石+30=3667

此時(shí)：生命31，攻擊2681，防御3667，金幣7402，經(jīng)驗(yàn)3829，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙3，

黃鑰匙19

上23層下開藍(lán)門和紅門殺八個(gè)靈武士和四個(gè)靈法師，吃六紅瓶血共+1200和四藍(lán)瓶血

共+2000

此時(shí)：生命1548，攻擊2681，防御3667，金幣9098，經(jīng)驗(yàn)5293，藍(lán)鑰匙2，黃鑰匙19

吃六藍(lán)瓶血共+3000，取四個(gè)小飛羽和兩個(gè)大飛羽升級(jí)

此時(shí)：生命14548，攻擊2781，防御3767，金幣9098，經(jīng)驗(yàn)5293，藍(lán)鑰匙2，黃鑰匙

19

下13層吃一藍(lán)瓶血+500=15048，升攻擊55次共+935=3716

上23層左殺冥靈魔王取炎之靈杖

上23層右殺冥靈魔王取心之靈杖

下22層吃四藍(lán)瓶血共+2000=17048，與仙子對(duì)話

勇士：快看，我全部都找到了，我找齊所有了！

仙子：嗯，不錯(cuò)，現(xiàn)在我們可以解除這里面的封印了！那就讓我們開始吧！神之“

靈杖”呀！放射出你們的魔力吧！哈哩咪哆唏咪啦~~~~~~

勇士：。。。。。。（又來了?。?/p>

仙子：。。。。。。好了，我已經(jīng)將它們?nèi)齻€(gè)“靈之杖”的魔力都開放出來了！公

主就由我來救出去，你快去最底層殺了那個(gè)大魔頭吧！要記??！如果沒有萬分的把握，

一定不要去開最后的那扇花形門！一但進(jìn)去了，你將不能再回來！

上23層下殺冥靈魔王

下20層吃四藍(lán)瓶血共+2000=19048和八紅瓶血共+1600=20648

下12層吃一藍(lán)瓶血+500=21148和兩紅瓶血共+400=21548，向商人賣黃鑰匙19得錢

7×19=133和藍(lán)鑰匙2得錢35×2=70

下10層吃一藍(lán)瓶血+500=22048和四紅瓶血共+800=22848

下09層吃一藍(lán)瓶血+500=23348和三紅瓶血共+600=23948

下07層吃兩紅瓶血共+400=24348

下06層吃三藍(lán)瓶血共+1500=25848

下05層吃一藍(lán)瓶血+500=26348和一紅瓶血+200=26548

下01層吃一藍(lán)瓶血+500=27048和四紅瓶血共+800=27848

上02層吃一藍(lán)瓶血+500=28348

上11層吃兩紅瓶血共+400=28748和一藍(lán)瓶血+500=29248

此時(shí)：生命29248，攻擊3716，防御3767，金幣10471，經(jīng)驗(yàn)1097

買防御61次共+1220=4987，買攻擊43次共+860=4576

上13層升攻擊11次共+187=4763

下05層升攻擊+5=4768

下03層買攻擊兩次共+8=4776

上14層吃兩藍(lán)瓶血共+1000=30248和兩紅瓶血共+400=30648，取圣水生命加倍=61296

上23層下

此時(shí)：46級(jí)，生命61296，攻擊4776，防御4987，金幣21，經(jīng)驗(yàn)22，鑰匙0

下地下層殺兩個(gè)靈法師、四個(gè)靈武士和冥靈魔王，吃十藍(lán)瓶血共+5000，取兩個(gè)小飛

羽升級(jí)到48級(jí)，攻/防+10=4796/5007，血+1000

此時(shí)：48級(jí)，生命34243，攻擊4796，防御5007，金幣1256，經(jīng)驗(yàn)1097，鑰匙0

殺血影結(jié)束游戲

4、丙肝是怎么回事嚴(yán)重嗎？

丙肝是肝癌的一個(gè)主要致病因素。全球約有7100萬人感染丙肝**，世衛(wèi)組織估計(jì)，2016年，約有39.9萬人**于丙肝導(dǎo)致的肝硬化和肝細(xì)胞癌（原發(fā)性肝癌）。我國(guó)丙肝感染約有1000萬例，中疾控?cái)?shù)據(jù)顯示，2019年新發(fā)病數(shù)有近22萬。

好在，丙肝是可以治愈的。感謝科學(xué)家們幾十年堅(jiān)持不懈的努力，隨著抗丙肝****藥的問世，徹底消除丙型肝炎這一惡疾的目標(biāo)已經(jīng)有望實(shí)現(xiàn)。

今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主是發(fā)現(xiàn)丙型肝炎**的三位**學(xué)家。其中，第一位發(fā)現(xiàn)丙型肝炎的科學(xué)家阿爾特，在苦苦尋覓丙肝**的途中，曾吶喊道：請(qǐng)“肝神”指一條明路吧！

Oh GREAT LIVER in the sky,

Show us where and tell us why

Send us thought that will inspire us

Let us see this elusive virus

——Harvey J. Alter，1988.

撰文 | 何笑松（加州大學(xué)戴維斯醫(yī)學(xué)院退休教授）

來源：返樸

原標(biāo)題：《肝神在上：誰能拯救七千萬慢性丙肝病患？》

2020年10月5日，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，**學(xué)家阿爾特（Harvey J. Alter）、霍頓（Michael Houghton）、萊斯（Charles M. Rice）三人共同獲得2020年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎**”。這是繼1976年的乙型肝炎**諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之后，為第二種肝炎**的發(fā)現(xiàn)所頒發(fā)的諾獎(jiǎng)。

**性肝炎是一大類常見病。感染肝臟、引起肝炎的**共有五型。這些**傳染的途徑和預(yù)后各不相同。五型肝炎中最常見的是甲、乙、丙三型，危害最大的則是乙型和丙型。甲型肝炎**通過糞-口途徑傳染，預(yù)后較好，絕大多數(shù)患者能自行清除**，完全康復(fù)，不會(huì)轉(zhuǎn)變成慢性感染。乙型和丙型**通過血液和身體的密切接觸傳染。成年人被乙型或丙型肝炎**感染后，相當(dāng)一部分患者（乙型約10%，丙型約70%）轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝?，終身攜帶**。**攜帶者即使沒有臨床癥狀，仍可通過血液將**傳給他人。乙型和丙型肝炎**的慢性感染大大增加了發(fā)生肝硬化，乃至肝癌等終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的健康和生命。

據(jù)世衛(wèi)組織（WHO）估計(jì)，全球共有大約7100萬慢性丙肝患者，2016年一年**于由丙肝**造成的肝硬化或肝癌人數(shù)近40萬[1]。**的慢性丙肝患者人數(shù)約為1000萬[1,2] 。乙肝**危害的人數(shù)更是數(shù)倍于丙肝**。

由此不難理解，為什么乙肝和丙肝**的發(fā)現(xiàn)者都贏得了諾獎(jiǎng)。雖然兩種**的發(fā)現(xiàn)前后相隔二十年，二者發(fā)現(xiàn)的經(jīng)過都充滿了戲劇性。本文講述關(guān)于丙肝**的故事，但這必須從乙肝**的發(fā)現(xiàn)說起。

輸血后肝炎之謎

19世紀(jì)末到20世紀(jì)上半葉是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的黃金時(shí)期，注射器的發(fā)明、藥物針劑以及輸血和血液制品的推廣使用，拯救了無數(shù)的生命。與此同時(shí)，醫(yī)學(xué)界也注意到這些治療措施有時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝炎。病人接受輸血后發(fā)生肝炎，成為臨床上一個(gè)棘手的難題。據(jù)估計(jì)，20世紀(jì)中期，在美國(guó)接受輸血后發(fā)生肝炎的比例曾高達(dá)30%。由于對(duì)引起肝炎的病原體一無所知，也就無從鑒別哪些供血者和血液樣品帶有傳染性。為了防止發(fā)生輸血后肝炎，尋找肝炎病原體已經(jīng)成為刻不容緩的緊急任務(wù)。

就在此時(shí)，有兩位科學(xué)家正關(guān)注著一項(xiàng)與肝炎風(fēng)馬牛不相及的研究。1964年，美國(guó)遺傳學(xué)家布倫堡（Baruch Blumberg）與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）一名年輕的研究人員阿爾特（Harvey J. Alter）開始合作，研究世界各地的不同人群中，由遺傳因素造成的血清中所含蛋白質(zhì)成分的差異。

他們發(fā)現(xiàn)，在一名澳大利亞土著居民的血液中，有一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)，能被紐約市一名血友病患者的血清中所含的抗體識(shí)別。

血友病是一種遺傳病，病人血液中缺少某些凝血因子，使得凝血功能受損，微小損傷即可造成嚴(yán)重出血。這些病人需要經(jīng)常接受輸血，或輸入由血液制成的濃縮凝血因子來進(jìn)行治療。如果所接受的血液中含有病人自身的免疫系統(tǒng)從未接觸過的異源蛋白質(zhì)（抗原），病人就可能產(chǎn)生與之相應(yīng)的特異性抗體。布倫堡將他新發(fā)現(xiàn)的這種蛋白質(zhì)命名為“澳大利亞抗原”，簡(jiǎn)稱“澳抗”。那個(gè)血友病人血清中所含的特異性抗體可以用來探測(cè)其它血液樣品中是否存在澳抗。

美國(guó)的一般人群帶有澳抗的比例不高，布倫堡對(duì)澳抗這種蛋白質(zhì)的功能也一無所知。然而，兩個(gè)偶然遇到的病例，將布倫堡的研究引向了一個(gè)全新的方向。

布倫堡的實(shí)驗(yàn)室中有個(gè)女技術(shù)員，工作中經(jīng)常接觸含有澳抗的血清樣品。由于自己的血液中不含澳抗，因此她通常用自己的血清作為澳抗陰性的實(shí)驗(yàn)對(duì)照。1967年的一天，她感覺不適，而且出現(xiàn)黃疸癥狀，被診斷為肝炎。當(dāng)她再次采集自己的血清來測(cè)定澳抗時(shí)，發(fā)現(xiàn)已從陰性轉(zhuǎn)為陽性。另外一個(gè)病例是澳抗陰性的唐氏癥患者，在被研究期間得了肝炎，澳抗也由陰轉(zhuǎn)陽。布倫堡于是恍然大悟，將澳抗與肝炎聯(lián)系起來。

與此同時(shí)，紐約血液中心有個(gè)叫普林斯（Alfred Prince）的研究人員，也利用來自一名接受過多次輸血治療的血友病人的血清抗體，在一批輸血后肝炎患者的血液中找到一種與肝炎密切相關(guān)的新抗原，隨后普林斯又發(fā)現(xiàn)，這種抗原就是已知的澳抗。

遺傳學(xué)家布倫堡無心插柳柳成蔭，一個(gè)華麗轉(zhuǎn)身成為公認(rèn)的肝炎**研究先驅(qū)， 并因此榮獲1976年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，并且證明它與血清性肝炎（輸血后肝炎當(dāng)時(shí)的名稱）的聯(lián)系”（盡管有人認(rèn)為普林斯對(duì)證明這一聯(lián)系的貢獻(xiàn)比布倫堡更大）。

雖然此時(shí)澳抗的本質(zhì)仍屬未知——可能是導(dǎo)致肝炎的病原體（肝炎的原因），也可能是人體患肝炎后產(chǎn)生的反應(yīng)（肝炎的結(jié)果）——但阿爾特已經(jīng)敏銳地意識(shí)到，對(duì)供血者普遍進(jìn)行澳抗的篩選，將有助于防止輸血后肝炎。于是他開始為此發(fā)聲呼吁[3]。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，澳抗就是乙型肝炎**的外殼蛋白質(zhì)，它被正式命名為“乙型肝炎表面抗原”。緊隨乙肝**之后，甲型肝炎**也被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的診斷試劑隨之被開發(fā)出來，可以準(zhǔn)確方便地鑒別出被甲肝、乙肝**感染的病人。尤其重要的是，乙肝**攜帶者可以沒有任何肝炎臨床癥狀，他們的血液如果被用于輸血，就可能讓接受者染上乙肝。在阿爾特與其同事的大力推動(dòng)下，澳抗發(fā)現(xiàn)的短短幾年后，全美所有的血庫都對(duì)供血者實(shí)行了強(qiáng)制性的乙肝表面抗原篩選。

這一措施顯著降低了輸血后肝炎的發(fā)病率，但是并沒有像人們期待的那樣，杜絕輸血后肝炎的發(fā)生。 最初，這被歸咎于檢測(cè)方法不夠靈敏，血液中抗原濃度較低時(shí)可能漏檢；但在新的檢測(cè)方法大幅度提升靈敏度以后，輸血后肝炎依然存在。

到了1970年代末，乙肝表面抗原發(fā)現(xiàn)的十年之后，阿爾特等人終于確定，除了乙型肝炎之外，還存在其它類型的肝炎，可通過血液傳染。阿爾特籠統(tǒng)地稱之為非甲非乙型肝炎，因?yàn)檫€不了解它的病因是一種，還是多種病原體[4,5]。研究人員不得不重振旗鼓，投入新一輪的探索。

捉摸不定的丙肝**

有了發(fā)現(xiàn)兩種肝炎**（特別是乙肝**）的成功經(jīng)驗(yàn)在先，是不是就能駕輕就熟地找出非甲非乙型肝炎的病原體？

事實(shí)證明，沒這么簡(jiǎn)單。

乙肝**的發(fā)現(xiàn)過程中最關(guān)鍵的一項(xiàng)突破，莫過于確定澳抗與輸血后肝炎的聯(lián)系。確定這種聯(lián)系，依靠?jī)蓚€(gè)關(guān)鍵要素：已被發(fā)現(xiàn)的澳抗，和能夠方便準(zhǔn)確地探測(cè)到澳抗的抗體?？墒菍?duì)于非甲非乙型肝炎，研究人員對(duì)其抗原或抗體都一無所知，又該從何處著手？

盡管情況不容樂觀，有一項(xiàng)重要進(jìn)展還是帶來了希望。阿爾特與NIH的同事普賽爾（Robert Purcell），以及美國(guó)疾控中心（CDC）的布雷德利（Daniel Bradley）等幾個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將非甲非乙型肝炎病人的血清注射到最接近人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物——黑猩猩——體內(nèi)，可以引發(fā)非甲非乙型肝炎，這表明黑猩猩可以作為非甲非乙型肝炎的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。再以陶瓷濾器將病人血清中可能含有的細(xì)菌濾除，過濾后的血清仍然能使黑猩猩致病，這表明病原體應(yīng)當(dāng)是一種（或幾種）比細(xì)菌小的**，而非細(xì)菌[6]。

阿爾特的首要目標(biāo)是防止輸血后肝炎的發(fā)生，為此必須找到一種方便靈敏的檢驗(yàn)方法，可以清楚地區(qū)分正常血液和致病血液?？墒撬膱F(tuán)隊(duì)用盡各種傳統(tǒng)方法，不管是直接探測(cè)病原體，還是間接探測(cè)人體對(duì)病原體的免疫反應(yīng)產(chǎn)物，都沒有成功。

在此過程中，阿爾特收集整理了一套血清樣品，其中有些來自感染了非甲非乙型肝炎的病人或黑猩猩，作為陽性的標(biāo)準(zhǔn)樣品；另一些來自患有其它肝臟疾病的病人，作為陰性對(duì)照。每個(gè)樣品有一個(gè)代碼，只有他本人掌握解碼的密鑰。新開發(fā)的任何一種檢驗(yàn)方法都必須經(jīng)過這套標(biāo)準(zhǔn)樣品的測(cè)試，準(zhǔn)確地鑒別出其中所有的陽性和陰性樣品，才能通過。

從1978年開始，十年間，先后有多個(gè)研究非甲非乙型肝炎檢測(cè)試劑的團(tuán)隊(duì)，前仆后繼地向阿爾特的這套標(biāo)準(zhǔn)樣品發(fā)起了共約20次挑戰(zhàn)，全都鎩羽而歸，無一例外。

1982年，出生于英國(guó)的**學(xué)家霍頓（Michael Houghton）移居美國(guó)，加入舊金山灣區(qū)新成立的凱榮（Chiron）公司，主持非甲非乙型肝炎病原體的研究。團(tuán)隊(duì)里有兩位骨干，華裔博士郭勁宏（George Kuo）和朱桂霖（Qui-Lim Choo）。八十年代初，正是以重組DNA為代表的分子生物學(xué)研究方興未艾之際，霍頓決定摒棄著眼于**的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的傳統(tǒng)策略，另辟蹊徑，采用基因克隆的方法，直接尋找**的遺傳物質(zhì)——核酸（DNA或者RNA）。

劃時(shí)代的重組DNA技術(shù)是在上世紀(jì)七十年代初期誕生的。美國(guó)斯坦福大學(xué)的伯格（Paul Berg）成功地把分別來自兩種不同**的兩個(gè)DN**段準(zhǔn)確地拼接到一起，成為一個(gè)連續(xù)的重組DNA分子。一年后，伯格的同事科恩（Stanley Cohen）和加州大學(xué)的博耶（Herb Boyer）使用質(zhì)粒構(gòu)建重組DNA分子，把伯格的結(jié)果向前又推進(jìn)一步。

質(zhì)粒是大腸桿菌中常見的一種環(huán)狀DNA分子，它**于細(xì)菌染色體之外，可以自主**（參見《啥是質(zhì)粒？從生物武器到轉(zhuǎn)基因食物都跟它有關(guān)》）?？贫靼奄|(zhì)粒從細(xì)菌中分離出來，在特定的位置切開，插入一段來自不同生物（可以是**，或者任何高等動(dòng)植物，乃至人類）的、帶有特定基因的DN**段，再連結(jié)成環(huán)狀，第二將所得到的重組質(zhì)粒送回大腸桿菌細(xì)胞。隨著細(xì)菌的生長(zhǎng)，細(xì)胞中的重組質(zhì)粒也得到**擴(kuò)增——這一過程就叫做基因克隆。質(zhì)粒就是用來克隆外源基因的載體。任何一種基因通過克隆之后，就可以很容易地在細(xì)菌中大量制造出來，供各種研究所用。除了質(zhì)粒，還有一種感染大腸桿菌的DNA**，叫做 λ 噬菌體，也可以作為克隆外源基因的載體。

基因克隆的第一步是取得帶有**的樣品——患非甲非乙型肝炎的病人或黑猩猩的肝臟或血漿，從中分離出核酸，將RNA轉(zhuǎn)化成DNA，與經(jīng)過切割的 λ 噬菌體載體混合，使之形成重組DNA分子。這樣得到的產(chǎn)物叫做基因文庫，其中包含大量的重組DNA分子，每個(gè)分子帶有一個(gè)外源基因的插入片段，絕大多數(shù)來自病人或者黑猩猩本身的基因組，一小部分可能來自肝炎**。

怎樣鑒別出那些專屬于**的基因呢？

霍頓第一嘗試分別構(gòu)建兩個(gè)基因文庫，一個(gè)使用肝炎患者的核酸，另一個(gè)使用健康個(gè)體的核酸，第二通過一些特殊手段，排除兩個(gè)基因文庫共有的基因，只留下肝炎基因文庫特有的基因。采用這樣的方法，他果然找到了一批只存在于肝炎基因文庫的外源基因片段?？墒沁M(jìn)一步的測(cè)試表明，這些都是在感染肝炎**后表達(dá)量增加的宿主基因產(chǎn)物，代表著宿主對(duì)**的反應(yīng)，而不是**本身的基因。這個(gè)結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)的思路是正確的，但或許是由于**基因的含量太低，所用方法的靈敏度不夠，所以失敗了?；纛D只能改弦更張，嘗試別的辦法。

為了提高**基因篩選的靈敏度和特異性，減少假陽性結(jié)果，在郭勁宏的建議下，霍頓決定采用針對(duì)肝炎**蛋白質(zhì)的特異性抗體，但不是用它去直接探測(cè)臨床樣品中的**蛋白質(zhì)，而是間接篩選克隆到噬菌體載體上的**基因在細(xì)菌里合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

但是，這樣的抗體從何而來？唯一可能的來源就是非甲非乙型肝炎病人的血清。

然而，這些血清中究竟有沒有霍頓想要的抗體，如果有的話，含量是不是足夠，誰也不知道。以乙肝為例，病人血液中有大量的**表面抗原，但是卻沒有針對(duì)表面抗原的抗體。只有到了肝炎痊愈，**被清除后，這樣的抗體才會(huì)出現(xiàn)?？墒钱?dāng)時(shí)卻還沒有發(fā)現(xiàn)罹患非甲非乙型肝炎后自行恢復(fù)的病例。

搜尋未知**就像是在大海里捕撈一種從來沒有人釣到過的魚。假定在一片海域可能有這種魚出沒，但此魚的口味十分刁鉆，只咬一種從來沒人用過、其它魚類一概不吃的魚餌。漁夫不知道這個(gè)魚餌是什么，于是就準(zhǔn)備了一大批魚鉤和他所能找到的所有的不同食材，每只魚鉤掛上一塊，全都扔進(jìn)海里，第二坐等魚兒上鉤。

采用這樣的策略釣魚能有幾分勝算，這是所有人的疑問。但漁夫霍頓還是拿定主意，揚(yáng)帆出海。為了盡可能提高基因文庫中**基因的含量，霍頓決定選用一份感染能力最強(qiáng)的非甲非乙型肝炎血液樣品來制備基因文庫。要做到這一點(diǎn)，多虧了肝炎的黑猩猩模型——將每個(gè)待測(cè)的病人或者黑猩猩血樣逐級(jí)稀釋，分別接種到黑猩猩體內(nèi)，觀察發(fā)病情況，即可找到仍然保持感染能力的最高稀釋度。稀釋度越高，表示這份血液中所含的**越多?；纛D向CDC的布雷德利要到了一份患病黑猩猩的血漿，其感染能力達(dá)到已知的最高水平。他親自動(dòng)手，把樣品放入離心機(jī)高速旋轉(zhuǎn)，使血漿中所含的**顆粒沉淀，分離出核酸，制成基因文庫，交給朱桂霖。

朱桂霖將基因文庫按一定比例與大腸桿菌混合，使其中的一小部分細(xì)菌被重組噬菌體感染，第二將細(xì)菌平鋪在瓊脂培養(yǎng)基上。未受感染的細(xì)菌在瓊脂表面正常生長(zhǎng)，連成一片，像草坪一樣。進(jìn)入細(xì)胞的噬菌體則開始繁殖**，同時(shí)按照所攜帶的外源基因片段合成外源蛋白質(zhì)。噬菌體**到一定程度后，細(xì)菌細(xì)胞被殺**破裂，釋放出新產(chǎn)生的噬菌體，再感染周圍的細(xì)菌，開始新一輪的噬菌體DNA**和外源基因表達(dá)。如此反復(fù)循環(huán)，最后在長(zhǎng)滿瓊脂表面的不透明的細(xì)菌草坪中出現(xiàn)許多透明的斑點(diǎn)，叫做噬菌斑，每個(gè)噬菌斑都是因同一個(gè)原始重組噬菌體的感染而被殺**的細(xì)菌，其中含有擴(kuò)增后的噬菌體，以及噬菌體所帶外源基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。只要基因文庫與細(xì)菌的比例合適，一片直徑15厘米的圓形瓊脂培養(yǎng)基表面可以有幾千個(gè)噬菌斑，彼此互不相連。

培養(yǎng)基中的白色細(xì)菌草坪上的透明圓斑即是**制造的噬菌斑丨來源：**

下一步就是用針對(duì)非甲非乙型肝炎**蛋白質(zhì)的抗體，去釣出那些含有**蛋白質(zhì)的噬菌斑，找到**基因。霍頓只能寄希望于他用來當(dāng)魚餌的肝炎病人血清，希望其中恰好含有這樣的抗體。他制作的第一個(gè)基因文庫經(jīng)篩選后，沒有得到任何**基因。于是他另起爐灶，用同一份黑猩猩血液重新制作一個(gè)基因文庫。這一次在實(shí)驗(yàn)過程中不幸發(fā)生技術(shù)故障，所得到的核酸樣品外觀不很正常。他猶豫再三，最后決定還是繼續(xù)進(jìn)行下去，完成了基因文庫的制作，交給同事篩選。

同時(shí)，霍頓決定改變抗體的來源，換用一個(gè)肝臟炎癥特別嚴(yán)重的肝炎病人的血清，理由是癥狀嚴(yán)重可能是因?yàn)?***特別活躍，患者的免疫反應(yīng)特別強(qiáng)烈，血清中的抗**抗體含量也許就特別高。

這一次篩選，總共得到六個(gè)陽性的噬菌斑，從中分離出六個(gè)重組噬菌體。其中是不是帶有**基因？由于早先的技術(shù)故障，所有人都不抱多少希望。后續(xù)的測(cè)試不出所料地將這六個(gè)克隆的基因一個(gè)接一個(gè)地排除……輪到最后一個(gè)克隆基因了，實(shí)驗(yàn)記錄本上的編號(hào)是5-1-1，竟然并非來源于黑猩猩宿主的基因組，而是一個(gè)前所未知的基因，極有可能就是新**！

隨后的6個(gè)月里進(jìn)行的一系列測(cè)試終于沒有令人失望。5-1-1號(hào)克隆的確來自一種新**的RNA，但只是它的一小段。這一點(diǎn)難不倒研究人員。他們很快就以這個(gè)小片段作為把手，從基因文庫中把與它重疊的新**RN**段逐一找到，拼接成完整的**RNA，發(fā)現(xiàn)5-1-1號(hào)克隆只占它的1.5%?；纛D將新**正式命名為丙型肝炎**[7]。

值得一提的是，得到5-1-1號(hào)克隆以后，霍頓又用同一份黑猩猩血液制作了幾個(gè)基因文庫，卻再也沒有直接篩選到來自同一**的第二個(gè)克隆，充分說明了這條技術(shù)路線的困難程度。在不得已的情況下采取一個(gè)近乎**的全新策略，居然能如愿以償?shù)卣业轿粗男?*，不能說不包含幾分運(yùn)氣的成分?？墒菣C(jī)遇只會(huì)眷顧**放棄的追求者?；纛D成功的背后是整個(gè)團(tuán)隊(duì)連續(xù)六年堅(jiān)持不懈的努力，數(shù)不清的失敗，以及累計(jì)篩選數(shù)以千萬計(jì)的重組噬菌體的巨大工作量。

霍頓的工作之所以意義重大，不僅在于他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)臨床醫(yī)學(xué)上十分重要的新**，還在于他開創(chuàng)了一條搜尋未知病原體的全新途徑，啟迪了其他新的病原體的發(fā)現(xiàn)，堪稱居功至偉。

霍頓團(tuán)隊(duì)通過這條途徑發(fā)現(xiàn)丙肝**的過程之所以如此曲折艱難，主要的障礙就是丙肝**的遺傳物質(zhì)及其基因產(chǎn)物在血液中的含量比其它一些**，例如乙肝**，低得多。要到以PCR為基礎(chǔ)的核酸擴(kuò)增技術(shù)開發(fā)完善并普遍應(yīng)用之后，這個(gè)障礙才被逐步克服。新一代核酸測(cè)序技術(shù)以及生物信息學(xué)的發(fā)展，更大大加快了病原體的發(fā)現(xiàn)和鑒定過程。時(shí)至今日，對(duì)于一種未知的新發(fā)病原體，例如****，從采集樣品到測(cè)定**基因序列并確定其為新型**，很可能只需要短短幾天[8]。三十年來分子生物學(xué)飛速發(fā)展，帶來的變化何止天翻地覆！

發(fā)現(xiàn)丙型肝炎**以后，霍頓團(tuán)隊(duì)當(dāng)即利用基因工程的方法，將**基因轉(zhuǎn)移到大腸桿菌和酵母菌中，制造出**蛋白質(zhì)，作為抗原，來檢測(cè)血液中是否存在針對(duì)它們的抗體。他們發(fā)現(xiàn)，這樣的抗體只存在于患有丙型肝炎（即非甲非乙型肝炎）的黑猩猩血清中，而不在患有甲型或乙型肝炎的黑猩猩血中。這表明，這樣制造出來的**蛋白質(zhì)可以作為丙型肝炎的診斷試劑！于是，霍頓向阿爾特索取了他的那套標(biāo)準(zhǔn)血清樣品，用來進(jìn)行最后的評(píng)判。所有的非甲非乙型肝炎樣品都測(cè)出陽性結(jié)果，無一漏網(wǎng)；所有的對(duì)照樣品都測(cè)出陰性結(jié)果，明白無誤。試驗(yàn)圓滿成功，阿爾特夢(mèng)寐以求的丙型肝炎診斷試劑終于誕生了[9]。

1990年，凱榮公司的丙型肝炎診斷試劑被FDA正式批準(zhǔn)，并用于為美國(guó)所有的血庫篩選供血者。到了1992年，美國(guó)輸血后肝炎的發(fā)病率降到了1.5%。此后，丙型肝炎診斷試劑又得到改進(jìn)，檢測(cè)靈敏度進(jìn)一步提高。從1992年到1997年，阿爾特跟蹤研究了650例接受輸血的病人，沒有發(fā)現(xiàn)一例輸血后肝炎，發(fā)病率降到了0.15%以下，與1970年相比，降幅高達(dá)99.5%。

為什么發(fā)病率沒有完全降到零？一般認(rèn)為，這并不是由于血液中還存在未知的肝炎**，而是因?yàn)楦窝?*感染人體后，要經(jīng)過一段時(shí)間才能產(chǎn)生抗體，而在這段空窗期內(nèi)，血液里的**已經(jīng)能夠傳染肝炎。采用以PCR為基礎(chǔ)的高靈敏度核酸擴(kuò)增方法來直接探測(cè)丙肝**RNA，就可以解決這個(gè)殘留的輸血安全問題。

阿爾特和霍頓對(duì)防止輸血后肝炎和發(fā)現(xiàn)丙肝**做出了杰出的貢獻(xiàn)，2000年，二人榮獲被視為諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

藥物開發(fā)之爭(zhēng)

1957年，英國(guó)**學(xué)家艾薩克斯（Alick Isaacs）和林登曼（Jean Lindenmann）正在研究流感**。當(dāng)時(shí)已知流感**能感染體外培養(yǎng)的雞胚胎細(xì)胞，把細(xì)胞殺**。不過二人發(fā)現(xiàn)，如果先用加熱滅活的流感**處理細(xì)胞，細(xì)胞就能對(duì)流感**產(chǎn)生抵抗力，之后再遇到活**，也不會(huì)被感染。他們推測(cè)，雞胚細(xì)胞接觸到**的流感**以后能產(chǎn)生某種物質(zhì)，抑制流感**的生長(zhǎng)。他們把這種物質(zhì)命名為“干擾素”。

保護(hù)我們身體的免疫大軍中有一支前哨部隊(duì)，稱為天然免疫系統(tǒng)，它是人體與生俱來的保護(hù)機(jī)制，構(gòu)成對(duì)抗病原體感染的第一道防線。這支前哨部隊(duì)的一個(gè)主要武器，是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的具有不同免疫功能的一些小分子蛋白質(zhì)，統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。干擾素就是一類重要的細(xì)胞因子。繼艾薩克斯和林登曼之后，其他研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)干擾素有許多重要的功能，例如直接抑制**的**繁殖。而且干擾素的抗**作用沒有專一性，并非只針對(duì)流感**，而是對(duì)許多**都有效。

早在丙肝**發(fā)現(xiàn)之前的1986年，就有人嘗試用干擾素治療非甲非乙型肝炎，并且取得了不錯(cuò)的效果。1991年，干擾素被正式批準(zhǔn)用于治療丙肝。以干擾素配合一種小分子抗**藥利巴韋林（ribavirin），用于丙型肝炎，可以在大約一半的病人中實(shí)現(xiàn)清除**，徹底治愈的理想效果。由此，丙肝成為干擾素在臨床應(yīng)用中最主要的適應(yīng)癥。

遺憾的是，干擾素療法的副作用極為嚴(yán)重。接受治療的病人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、疲倦、肌肉酸痛等等一系列癥狀，類似得了流感。這是因?yàn)槿梭w被流感**感染后，天然免疫系統(tǒng)受****，產(chǎn)生干擾素來對(duì)抗感染。流感的臨床癥狀，在很大程度上屬于體內(nèi)產(chǎn)生的干擾素及其它細(xì)胞因子的副作用。除此之外，干擾素還可能引起嚴(yán)重的抑郁癥。許多病人由于不能忍受這些副作用，無法完成24周到48周的正常療程，被迫降低劑量或者中斷治療，嚴(yán)重影響了療效。

治療丙肝的高效低毒的理想藥物，直到2010年才出現(xiàn)。這一里程碑式的重大進(jìn)展，可以追溯到丙肝**發(fā)現(xiàn)伊始的1990年代。其中的兩位關(guān)鍵人物，在他們開始進(jìn)行研究時(shí)，未必預(yù)見到自己的工作日后會(huì)有如此深遠(yuǎn)的影響。

盡管霍頓得到的丙肝**基因克隆為開發(fā)丙肝檢測(cè)試劑鋪平了道路，但要證明這一新**的確是非甲非乙型肝炎的病原體, 還缺少最后一個(gè)關(guān)鍵證據(jù)，那就是將克隆的**基因組接種到黑猩猩中，能引起非甲非乙型肝炎。

除此之外，為了研究丙肝**的生物學(xué)性狀，尤其是在肝細(xì)胞中**生長(zhǎng)的特性，就必須讓**在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)的細(xì)胞中生長(zhǎng)。丙肝**基因組被克隆以后，就有人將它輸入體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然克隆的**基因組可以指導(dǎo)合成**的各種蛋白質(zhì)，卻不能產(chǎn)生新的**顆粒。原因何在？

1996年，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)的**學(xué)家萊斯（Charles Rice）發(fā)現(xiàn)，丙肝**RNA分子的末端有個(gè)特別的結(jié)構(gòu)，在被克隆的丙肝**基因組中丟失了。會(huì)不會(huì)就是這個(gè)缺失的結(jié)構(gòu)影響了**的生長(zhǎng)**？

萊斯構(gòu)建了新的丙肝**基因組克隆，將RNA分子末端的這個(gè)結(jié)構(gòu)添補(bǔ)回去，第二滿懷希望地把這個(gè)“完整”的**RNA注射到黑猩猩肝臟內(nèi)。黑猩猩還是沒有得上肝炎，哪怕表現(xiàn)出任何遭到感染的跡象。實(shí)驗(yàn)失敗了。

不為挫折所阻，萊斯繼續(xù)探索。他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，克隆得到的丙肝**基因組中有一些突變。他推測(cè)，這些突變可能在被克隆之前就已存在于宿主內(nèi)，也可能是在被人工克隆的過程中發(fā)生的。不論是哪一種情況，突變可能影響了**RNA的**能力。那么怎樣才能把這些突變恢復(fù)到突變發(fā)生前的核苷酸呢？

突變發(fā)生的位點(diǎn)是隨機(jī)的，不同的RNA分子可能在不同的位點(diǎn)存在突變。萊斯分析比較了一大批克隆得到的**RNA分子，找到每一個(gè)存在變異的位點(diǎn)，在這個(gè)位點(diǎn)上選用最普遍的公用核苷酸來嘗試修正突變?cè)斐傻淖儺?。用這樣的方法，萊斯構(gòu)建出丙肝**的一個(gè)“共有基因序列”，把它注射到黑猩猩體內(nèi)，果然引起了肝炎！這表明，他已經(jīng)得到了一個(gè)具有感染能力的丙肝**基因組[10]。這一重要突破不僅坐實(shí)了丙肝**就是非甲非乙型肝炎的病原體，而且為丙肝**的分子生物學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

2001年，萊斯離開華盛頓大學(xué)，加盟紐約的洛克菲勒大學(xué)。洛克菲勒大學(xué)是美國(guó)歷史悠久的**學(xué)研究搖籃，曾經(jīng)孕育了包括流感**、黃熱**、脊灰**等一系列重要病原體的許多重大發(fā)現(xiàn)。萊斯的到來又使之成為丙肝**的研究重鎮(zhèn)，取得一系列開創(chuàng)性的成果。

大約與萊斯同時(shí)，德國(guó)美茵茨大學(xué)的**學(xué)家巴騰許拉格（Ralf Bartenschlager）也構(gòu)建了一個(gè)丙肝**的共有基因序列。他想讓這個(gè)**基因組在體外培養(yǎng)的肝臟細(xì)胞中**生長(zhǎng)，卻失敗了。改用萊斯的克隆以后，還是沒有成功。

巴騰許拉格后來轉(zhuǎn)到德國(guó)最古老的海德堡大學(xué)任教，在風(fēng)光旖旎的內(nèi)卡河畔繼續(xù)探索這個(gè)難題。他聯(lián)想到與丙肝**有親緣關(guān)系的其它一些**，基因組中即使丟失了某些基因，**RNA還能在細(xì)胞中**。如果去掉丙肝**基因組中那些與RNA**無直接關(guān)系的部分，例如編碼**外殼蛋白質(zhì)的那些基因，只留下RNA**所必須的部分，讓**丟掉包袱，輕裝上路，是不是就能提高**RNA在培養(yǎng)細(xì)胞中的**效率？像這樣精簡(jiǎn)而成的人造**結(jié)構(gòu)叫做“**子”。這一次，試驗(yàn)終于成功了[11]！

隨后，巴騰許拉格與萊斯對(duì)**子系統(tǒng)的**RNA以及細(xì)胞株進(jìn)行了一系列改進(jìn)，終于得到了可以在培養(yǎng)細(xì)胞中高效**的丙肝**RNA。雖然**子不帶**的外殼蛋白質(zhì)基因，不能包裝出完整的**顆粒，但可以用來研究丙肝**RNA**的生物學(xué)機(jī)制。更重要的是，它有可能用來在體外高效快速地篩選抑制丙肝****的化合物分子，作為治療丙肝的候選藥物。

在此之前，有效的小分子抗**藥物寥寥無幾。由美國(guó)**資助的生物醫(yī)學(xué)類研究課題中，有關(guān)**病的研究在資助金額上多年獨(dú)占鰲頭，取得的成果是由幾種抗HIV藥物聯(lián)合組成的高效抗逆轉(zhuǎn)錄**療法 (HAART)，即所謂的“雞尾酒療法”。 它可以有效地延長(zhǎng)患者生命，卻無法將**徹底清除，充分說明了開發(fā)抗**藥物的艱難程度（參閱《雞尾酒療法問世與南非**悲劇——誰之功，誰之過？| “世紀(jì)絕癥”的四十年（下）》）。盡管如此，在丙肝****子系統(tǒng)問世以后，還是有一批研究人員投入了海選抗丙肝化學(xué)藥物的比拼，競(jìng)爭(zhēng)極為激烈。

丙肝**RNA的**依靠的是蛋白質(zhì)NS5B，即**本身的RNA聚合酶。**所用的原料分子是核苷酸，根據(jù)**的單鏈RNA分子的核苷酸序列，RNA聚合酶將原料核苷酸一一連結(jié)起來，形成新的**RNA。丙肝**有許多不同的基因型，彼此之間差異很大，但是這些不同基因型的RNA聚合酶則十分相似，這意味著，只要找到一種能抑制RNA聚合酶活性的藥物，就可能對(duì)各種基因型的**都有效，起到事半功倍的效果。

美國(guó)新澤西州有一家研制抗**藥物的小公司，叫做法莫賽特（Pharmasset），利用丙肝**子系統(tǒng)找到一些化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于核苷酸的小分子化合物。這些核苷酸類似物能被丙肝**的RNA聚合酶誤認(rèn)為是制造RNA的核苷酸原料，添加到新合成的RNA鏈上；可是這些偽裝的原料分子一旦進(jìn)入位置，下一個(gè)核苷酸就再也連接不上，**RNA的延長(zhǎng)就此終止。看來這些核苷酸類似物有希望成為抑制丙肝**RNA**的藥物。可是，這些化合物到了動(dòng)物體內(nèi)后，就都出了問題，有些很快就降解失效，有些難以進(jìn)入肝細(xì)胞，研究就此停滯不前。

2005年，法莫賽特公司延聘剛離開一家大藥廠的化學(xué)家索非亞（Michael Sofia），負(fù)責(zé)抗丙肝**藥物的研制，希望他能將這一項(xiàng)目帶出困境。索非亞與他的團(tuán)隊(duì)成員殫精竭慮，嘗試對(duì)那些核苷酸類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行各種各樣的修改。他們發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入細(xì)胞的核苷酸類似物本身的抗**能力并不強(qiáng)，可是經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)所含一系列代謝酶的作用，能夠轉(zhuǎn)化成為具有高活性的分子結(jié)構(gòu)，有效抑制**RNA的**。但原有的核苷酸類似物接受這種轉(zhuǎn)化的效率很低，必須改用另一種結(jié)構(gòu)略有不同的前體?？墒悄欠N前體分子又帶有負(fù)電荷，無法穿過肝細(xì)胞表面的細(xì)胞膜。為了使它能穿膜進(jìn)入肝細(xì)胞，又必須設(shè)法作進(jìn)一步的修飾，將負(fù)電荷屏蔽起來……就這樣，每一個(gè)問題的解決，總是伴隨著新問題的產(chǎn)生。成功的希望，一次又一次地被打碎，最后目標(biāo)似乎總是可望而不可及。

索非亞早年在康奈爾大學(xué)求學(xué)，曾以本科生的身份到一個(gè)化學(xué)教授的實(shí)驗(yàn)室當(dāng)助手。他開始做第一個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)，有個(gè)研究生學(xué)長(zhǎng)將他拉到一旁，鄭重其事地告誡：“你得明白，來做研究，你的努力只有百分之二十能成功，百分之八十全是失敗。所以你得滿足于百分之二十的成功率。要不然，就趁早別干。” 多年以后，索非亞談到研制丙肝藥物的個(gè)中艱辛?xí)r，回憶起那位師兄，說道：“現(xiàn)在我終于曉得，他可真是個(gè)樂天派啊！”

經(jīng)歷了無數(shù)次的失敗，索非亞與他的團(tuán)隊(duì)終于成功設(shè)計(jì)出一個(gè)不帶電荷的藥物分子，可以順利地進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)由肝細(xì)胞內(nèi)特有的一種代謝酶的作用，脫去屏蔽，暴露出負(fù)電荷，成為活性物質(zhì)的前體。由于帶有負(fù)電荷，這些前體分子無法再穿過細(xì)胞膜離開肝細(xì)胞，只能在肝細(xì)胞內(nèi)逐步轉(zhuǎn)變成抑制**RNA**的活性結(jié)構(gòu)。同時(shí)，人體內(nèi)的其它細(xì)胞不含有那種特殊的酶，不會(huì)留存藥物分子，這就大大降低了藥物對(duì)人體的毒副作用。所有研究人員孜孜以求的口服高效低毒抗丙肝藥物終于誕生了，起名為索非布韋（sofo**uvir）[12]。當(dāng)索非亞在一個(gè)專業(yè)會(huì)議上首次披露這一成果時(shí)，全場(chǎng)鴉雀無聲。盯著屏幕上顯示的數(shù)據(jù)，另一家公司的一個(gè)與會(huì)者喃喃地自言自語：“比賽結(jié)束了……”

2012年，美國(guó)研制抗**藥物的龍頭老大吉利德（Gilead）公司以112億美元的高價(jià)收購了法莫賽特。2013年，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)索非布韋用于治療慢性丙型肝炎，吉利德公司隨即將它推向市場(chǎng)。除了索非布韋，還有另一種藥物雷迪帕韋（ledipasvir）同樣是經(jīng)由**子系統(tǒng)篩選得到，但針對(duì)的靶標(biāo)是丙肝**的另一種蛋白質(zhì)NS5A。這兩種藥物聯(lián)用，只需經(jīng)過8至12周的治療，94%至99%的病人都能清除**，徹底痊愈，而且副作用極低。

丙肝治療**藥的誕生過程充分說明，成功的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)離不開堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)研究。研制抗丙肝**藥的巨大成功，為人類消除丙型肝炎帶來了曙光。2016年，世衛(wèi)組織（WHO）制定了預(yù)防和治療雙管齊下，到2030年在全球基本控制乙型肝炎和丙型肝炎的規(guī)劃。

對(duì)于丙型肝炎來說，由于缺少有效的疫苗，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵在于廣泛開展**核酸檢測(cè)，找到慢性患者，特別是無癥狀**攜帶者，積極進(jìn)行抗**治療。一個(gè)沒有丙型肝炎的新世界已經(jīng)出現(xiàn)在地平線上。這一美好愿景的實(shí)現(xiàn)，將為丙肝研究人員近半個(gè)世紀(jì)的艱苦努力樹立一座豐碑。這一群體的三位杰出代表——阿爾特、霍頓和萊斯——榮獲2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，自是實(shí)至名歸；然而每一獎(jiǎng)項(xiàng)每年最多三人獲獎(jiǎng)的規(guī)定，難免造成遺珠之憾。

在此之前的2016年，巴騰許拉格、萊斯和索非亞由于對(duì)丙肝**體外**系統(tǒng)及治療藥物作出了杰出貢獻(xiàn)，共同獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。頒獎(jiǎng)儀式上，萊斯分享了他認(rèn)識(shí)的一個(gè)家庭的故事。二十年前，這家一個(gè)幼小的女兒不幸感染了丙型肝炎。夫婦二人不知是否應(yīng)讓愛女接受副作用嚴(yán)重且療效不確定的干擾素治療。痛苦糾結(jié)之中，他們找到萊斯，征詢意見。最后夫婦二人決定暫緩治療，等待新療法的問世。就在拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)儀式的前一周，這對(duì)夫妻來信祝賀萊斯獲獎(jiǎng)，同時(shí)向他報(bào)喜：他們的女兒經(jīng)過新一代抗丙肝藥物的治療，已經(jīng)痊愈，結(jié)婚，家庭幸福，有了個(gè)一歲半的女兒，而且正懷著第二胎?！白鳛橐粋€(gè)從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，沒有一項(xiàng)褒獎(jiǎng)比這更大，來得更出人意料?！比R斯動(dòng)情地說。

萊斯的真情表露，代表了廣大丙肝**研究人員的心聲。

主要參考資料

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2000 Lasker Clinical Medical Research Award. http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-virus-and-its-detection-in-blood-for-transfusions/.

2016 Lasker Clinical Medical Research Award. http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-replicon-system-and-drug-development/.

其他參考文獻(xiàn)

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5、書字的部首頁碼在第幾頁？

書沒有部首，是獨(dú)體字。在難檢字索引第四畫可以找到，我的字典在459頁。