前沿拓展:
來源:山東大學齊魯醫(yī)院關節(jié)與運動醫(yī)學科
作者:劉培來,苗壯
富血小板血漿(Platelet rich pla**a, PRP)作為膝骨關節(jié)炎非手術治療的重要方式,主要通過全血離心抗凝獲得含有高于基線水平的血小板、生長因子、蛋白質等成分的自體血漿制劑[1],以提供可供組織修復的再生**,在關節(jié)腔內注射治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎取得了特定的療效。但目前富血小板血漿的制備、用法缺乏統(tǒng)一的標準,對關節(jié)軟骨的作用機制未完全明確,也引發(fā)了一定的爭論。本文將從PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的療效、不同治療方式效果對比、影響因素、機制研究、流程管理、小編綜合來說及展望六個方面回顧2021年在PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎方面的最新進展。
PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的療效
在臨床研究中,大量研究報道PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的療效,未得到一致的結果。Bennell等人在JAMA發(fā)表的隨機安慰劑對照研究納入了288例患者,未發(fā)現(xiàn)PRP與安慰劑在癥狀和MRI評估軟骨體積方面有顯著性差異[2]。Dório等人的雙盲隨機對照研究也未發(fā)現(xiàn)PRP優(yōu)于安慰劑[3]。而支持PRP效果的研究較多,Sun等人的單針劑RPR研究[4]、Rai等人的兩針劑PRP研究[5]、Moton等人的三針劑PRP研究[6]均在早期膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者中獲得了疼痛緩解和功能的改善,但他們的研究均為單臂研究,證據等級較Bennell和Dório的研究略低。Li等人[7]、Nie等人[8]、Mclarnon等人[9]的三項系統(tǒng)回顧(分別納入了12項、21項和8項研究)均支持PRP注射有利于膝關節(jié)骨關節(jié)炎的疼痛緩解和功能改善。盡管獲得陽性結果的研究較多,但大多研究證據級別較低,未來需要更多高證據等級的研究,以明確PRP對膝關節(jié)骨關節(jié)炎的治療效果。PRP在不同研究中結果的相互矛盾可能是PRP制備和治療的定義不明確和缺乏標準化的結果。迄今為止,關于PRP的最佳制備、組成、用量和活化等方面尚未達成共識,導致PRP產品的含量和性能存在差異。此外,文獻中結果不一的原因也可能是膝關節(jié)骨關節(jié)炎疾病本身的異質性等多因素復合影響的結果。
PRP與其他治療方式效果對比
在PRP與其他治療方式效果比較方面,關節(jié)腔內注射PRP在緩解疼痛和改善膝關節(jié)功能方面取得了更好的效果。Baki等人對比了PRP與NSAIDS和軟骨保護藥物的效果,除疼痛和功能方面的改善更大外,超聲還提示PRP組6個月隨訪髁間區(qū)軟骨厚度顯著增加[10],提示PRP對軟骨合成代謝存在**作用。在PRP與其他關節(jié)腔內注射藥物治療效果比較中,盡管有少量陰性的結果,如在Li等人的研究中雖然可以顯著改善膝關節(jié)OA患者的臨床結果,但與透明質酸(hyaluronic acid, HA)相比PRP并不更有效[11],大量研究支持PRP效果優(yōu)于以HA為代表的傳統(tǒng)關節(jié)腔內注射藥物。Raeissadat的隨機對照研究[12]對比了PRP、富生長因子血漿(Pla**a Rich in Growth Factor, PRGF)、HA和臭氧關節(jié)腔內注射效果,其中臭氧注射見效快,近期療效(2個月)較好,但療效不持久,6個月隨訪時PRP、PRGF、HA均優(yōu)于臭氧,但只有PRP和PRGF組的患者癥狀改善持續(xù)了12個月。Jalali等人[13]和Park等人[14]對比PRP與HA的療效的研究,取得了與Raeissadat相似的結果。
在效果比較之外,也有大量學者探究PRP與HA為代表的傳統(tǒng)治療方式聯(lián)合能否提高其治療效果。Palco的回顧性研究[15]比較了單獨使用PRP與PRP聯(lián)合HA,兩種治療方法的使用均可有助于減輕輕度至中度膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者的疼痛,PRP聯(lián)合HA在改善膝關節(jié)活動度和功能方面表現(xiàn)出更好的效果。Xu等人的隨機對照試驗[16]也認為PRP聯(lián)合HA比單獨使用PRP或HA更有效。Sun等人的隨機對照研究[17]在緩解疼痛方面也得到了類似的結果。Aw等人[18]系統(tǒng)回顧了10項研究(7項RCT和3項隊列)的983名患者,與單獨使用PRP治療相比,PRP聯(lián)合透明質酸獲得了更低的疼痛評分以及更好的膝關節(jié)功能,同時不良**較PRP單獨治療更少。PRP和HA可通過降低IL-6和MMP-13以促進軟骨再生并抑制炎癥。當PRP與HA聯(lián)合使用時,HA對細胞外基質的潤滑和支持可能使PRP在功能和緩解疼痛方面獲益[19]。Xu等人也提出PRP和HA聯(lián)合治療中HA可能減輕白細胞誘導的氧化應激和蛋白水解酶,改善膝關節(jié)的微循環(huán),進而減輕疼痛和腫脹等局部副作用[19]。需要更多高質量的RCT研究以明確PRP與HA聯(lián)合治療的效果,包括PRP與HA的比例、HA的濃度是否能夠對效果產生影響,結果值得我們關注。
除PRP聯(lián)合HA外,也有學者對PRP聯(lián)合其他治療的效果進行探究,Huang等人[20]在家兔動物實驗中提出PRP聯(lián)合臭氧可能比單獨使用兩種藥物取得更好的效果。Zhang等人發(fā)現(xiàn)HTO聯(lián)合PRP較單獨行HTO能夠在緩解疼痛和改善功能獲得更好的結果[21],同時較單獨HTO可進一步改善最小內側膝關節(jié)間隙寬度。這些研究可能為拓寬PRP的使用適應癥、提高治療效果提供參考。
影響PRP治療膝OA的因素
1. 三針劑PRP較單針劑、兩針劑效果更持久
目前PRP根據廠商制作方式不同,主要有單針劑、兩針劑、三針劑等劑型。Subramanyam等人[22]的隨機對照試驗比較了單針劑、兩針劑、三針劑PRP效果,所有三組在每隨訪節(jié)點較基線均表現(xiàn)出統(tǒng)計學意義的功能的改善,6個月效果最佳隨后略有下降,但在三針劑組中下降最小,且在一年時三針劑組效果較其他兩組有統(tǒng)計學差異。Yurtbay等人的隨機雙盲安慰劑對照試驗[23]比較了單劑PRP、單劑鹽水、三針劑PRP和三針劑鹽水,其中PRP組獲得了更好的功能評分,在6個月時多針劑表現(xiàn)出較單針劑更好的治療效果,至24個月時多針劑組與單針劑組統(tǒng)計學差異消失。Hong等人[24]系統(tǒng)回顧分析了23項隨機對照研究,發(fā)現(xiàn)單針劑和三針劑短期(3個月內)效果無差異,三針劑在6個月以上時效果更好。
2. 貧白PRP較富白PRP具有一定的優(yōu)勢
既往研究認為,中性粒細胞可以釋放促進分解代謝的MMP-9等因子,表明關節(jié)腔內注射的高白細胞可能會引起關節(jié)炎癥反應。Uchino等人發(fā)現(xiàn)[25] PRP中中性粒細胞的低百分比與疼痛和功能改善顯著相關。Belk的系統(tǒng)回顧[26]也支持貧白PRP能夠獲得更好的主觀功能評分。Abbas系統(tǒng)回顧了23項研究以比較PRP中白細胞濃度對PRP效果的影響[27],發(fā)現(xiàn)在優(yōu)選概率排名曲線中貧白PRP優(yōu)于富白PRP,但在膝關節(jié)骨關節(jié)炎結局測量中沒有顯著差異。Kim等人系統(tǒng)回顧了32項研究[28],富白PRP注射后局部不良反應的風險增加。
3. PRP中血小板的濃度是療效的預測因素
Kikuchi等人[29]分析了124名接受單次注射貧白PRP患者的臨床效果,多變量邏輯分析提示PRP的濃度可能是其療效的預測因素。Bec等人[30]也認為PRP生物學特征中更高含量的血小板可能是臨床反應的預測因素。Uchino等人還發(fā)現(xiàn)全血中和PRP中未成熟血小板的百分比均與VAS評分的改善密切相關[31],盡管未成熟血小板的功能和其在膝關節(jié)骨關節(jié)炎中的作用機理研究較少,但這些研究提示改進PRP離心提純方式,以提高血小板濃度,可能對提高PRP效果至關重要。
4. 患者的軟骨損傷狀態(tài)
Saita等人回顧了517例接受三針劑貧白PRP治療的患者[32],在6-12個月內患者結果顯著改善,**約為60%,其有效性取決于膝關節(jié)骨關節(jié)炎的嚴重程度。研究提示,軟骨損傷KL分級1級和2級較3級可獲得更好的效果,Sun等人的研究認為1級較2級疼痛減輕更大[7],而Yurtbay等人的隨機雙盲安慰劑對照試驗則認為2級能獲得更好的效果[26]??梢钥隙ǖ氖荘RP在早期骨關節(jié)炎中效果好于晚期骨關節(jié)炎,但對于軟骨損傷狀態(tài)的最佳適應證目前尚未有統(tǒng)一的結果。
PRP治療的機制研究
在動物實驗中,Sun等人[33]發(fā)現(xiàn)PRP能夠上調miR-337和miR-375的表達,進而提高大鼠壓痛和熱痛的閾值。PRP降低了MMP-13、Bax和炎癥因子(如IL-1β、IL-18和TNF-α)的mRNA表達水平,并增加了2型膠原蛋白和抗凋亡Bcl-2的表達水平。Lacko等人的單中心單臂研究[34]納入了40例患者,除緩解疼痛和改善膝關節(jié)功能外,還發(fā)現(xiàn)患者血清中促合成代謝標志物(如COMP、BMP-2和 2型膠原蛋白)增加,同時促炎生物標志物(如Eotaxin、MCP-1和 MMP-13)減少,這可能是PRP全面抑制炎癥過程,促進軟骨形成的結果。
Zahir等人根據患者注射后效果及PRP體外檢測結果以期建立PRP體外評估系統(tǒng)[35]。結果提示效果改善患者相對于無效果患者的PRP中IL-7略有增加,可能導致抑制TNFα誘導的IFNα/β和IFNγ信號傳導,導致巨噬細胞和成纖維細胞中NF-κB相關通路的抑制。Liu等人提出[36]血小板CD226的缺失可能會破壞巨核細胞/血小板的穩(wěn)態(tài),降低了PDGF和PF4生長因子等α顆粒的分泌;MK/血小板中的核糖體蛋白和功能也明顯下降,降低了PRP對軟骨損傷的保護作用,提示CD226是血小板中調節(jié)其正常生長和功能的關鍵分子。這些研究提示了PRP對患者關節(jié)軟骨具有復雜的細胞和基因依賴性作用,對其修復靶向機制的進一步研究可能獲得更好的治療反應。
PRP關節(jié)腔內注射的流程管理
埃默里大學健康管理中心在2021年3月發(fā)表了PRP的治療指南[37],包括PRP關節(jié)腔內注射治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎以及PRP用于肌腱修復等方面。在用于治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎方面,他們提出如下建議:①使用 MRI 或超聲結果來確定注射次數。通常醫(yī)生會建議進行1到3次注射。②如果在膝關節(jié)注射了PRP,需休息 24 小時,第二可以恢復正常活動。③注射前 7 天和最后一次注射后 6 周內不要服用抗炎藥物,如布洛芬、萘普生、雙氯芬酸等。對乙酰氨基酚是允許使用的,止痛藥將根據需要有醫(yī)生在注射當天開具。④常規(guī)阿司匹林方案(81mg/天)是可以的。
小編綜合來說及展望
PRP作為新型生物制劑中的代表收到了廣泛的關注,有學者分析google搜索中PRP治療骨關節(jié)炎搜索頻率發(fā)現(xiàn),公眾對于PRP治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的興趣逐漸增加[38]。PRP在治療膝骨關節(jié)炎臨床應用中取得了一定的效果,近年來,對PRP研究的文獻數量逐年上升,但其中以meta分析和單臂研究居多,高質量的隨機對照研究相對較少。目前PRP的制備和治療缺乏標準化流程,需要進一步研究以評估治療反應,了解PRP在骨關節(jié)炎治療中的作用機制,優(yōu)化和規(guī)范PRP制備和治療流程,以獲得更好的治療效果。因此未來幾年,我們工作的重點是進行多中心研究,來探索這幾方面的問題。
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作者簡介
劉培來
山東大學齊魯醫(yī)院關節(jié)與運動醫(yī)學科主任,骨科副主任,醫(yī)學博士,主任醫(yī)師、副教授,博士研究生導師。擅長髖膝關節(jié)初次置換及翻修術、肩膝關節(jié)運動損傷關節(jié)鏡治療,精通截骨、單髁置換治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的保膝手術,已有二十余年的臨床經驗。赴加拿大University of Regina及美國紐約Beth Israel醫(yī)學中心訪學2年,多次赴北美、歐州、日本等國家進行訪問和學術交流。
現(xiàn)任山東省康復醫(yī)學會骨與關節(jié)??品謺魅挝瘑T,**醫(yī)藥教育協(xié)會骨科規(guī)范化培訓山東基地主任委員,山東預防醫(yī)學會骨與關節(jié)疾病防治分會副主任委員,山東省醫(yī)學會骨科學分會副主任委員及康復學組組長,山東省醫(yī)師協(xié)會骨外科醫(yī)師分會副主任委員。吳階平醫(yī)學基金會骨科學專家委員會山東省分會副主任委員,山東省膝關節(jié)炎階梯治療工作委員會主任委員,SICOT**部青年委員會第一屆委員會常務委員,**研究型醫(yī)院學會關節(jié)外科專業(yè)委員會委員及關節(jié)保護與矯形學組副組長,**老年保健協(xié)會骨關節(jié)保護與健康分會常委、非手術治療專家組組長。
在中文及SCI期刊發(fā)表論文60余篇,承擔多項省級課題,主編或副主編發(fā)表專著3部,主譯國外骨科專著3部,獲得國家發(fā)明和實用新型專利4項。目前為《實用骨科雜志》第四屆編委會編委,《山東大學學報》《中華骨與關節(jié)雜志》《**組織工程研究》等多家雜志審稿人。
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拓展知識:
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